O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
5.1-rasm. CYP ta’sirining AhR, PPAR, PXR va CAR ksenosensorlariga ligand bilan bog‘lanish orqali induksiyalanishida yuz beradigan asosiy jarayon- larning umumiy ko‘rinishi. Bu ikkala CYP toksikologiyada muhim o‘rin tutadi, chunki ular ko‘plab turli yot toksikantlarni parchalaydi. Shuning bilan birga, ular politsiklik xushbo‘y uglevodorodlarning biofaolligida ham muayyan ahamiyatga ega. Bu CYP larni TCDD (dioksin) kuchli induksiyalaydi. Deyarli hamma yerda uchraydigan bu zaharli xlororganik birikma Vetnam Urushi faxriylarini bezovta qiladigan ko‘p 114 kasalliklarga sabab bo‘lgani tufayli ham olimlarning e’tiborini jalb qilgan (4-bob 4.2.2-qism). Bundan tashqari, TCDD XX asrning 2-yarmida sanoatda yuz bergan bir qator falokatlarga ham aloqador (masalan, 1976-yil Seveso, Italiya). Bu zaharli modda bilan zaharlanish odam organizmi va kemiruvchilarda har xil saraton sindromlari, shuningdek, avlodlarda rivojlanib boruvchi anomaliyalar, immunitet-ning pasayishi va xloro-husnbuzar, deb ataladigan teri kasalliklari kabi oqibatlarga olib keladi. Kanadalik toksikolog olim Allan Oki AhR kseno-sensorini 1979-yilda AQSH Sog‘liqni saqlash milliy institutidagi Deniel Nebert laboratoriyasida ishlayotgan vaqtida aniqlagan. AhR oqsilini ajratib olishda foydalanilgan usullar bugunning ko‘zi bilan qaraganda o‘ta mashaqqatli ish bo‘lib ko‘rinadi. Olimlar TCDD nishoni sifatida steroid retseptorlarni behuda izlash bilan band bo‘lgan bir paytda, hujayrada zaharli ksenobiotiklar uchun muayyan maxsus retseptorlar mavjudligining kashf etilishi butun ksenobiotik biotransformatsiyasi sohasiga qaratilgan e’tiborni oshirib yubordi. AhR oqsili dimer transkriptsiya faktorlarining spiral-ilmoq-spiral (bHLH) bosh oilasiga mansub. Bu oilaga kiradigan oqsillar o‘ziga xos ilmoq bilan birikkan 2 ta α spiraldan iborat tuzilmaviy zanjirga ega. Spirallardan biri DNK da uzviy jarayonlar borishini ta’minlasa, ikkinchisi esa DNK ning yondosh oqsillar bilan bog‘lanishiga imkon yaratib beradi. Faollashuv jarayonida AhR TCDD ga reaktiv bo‘lgan genlar promouterlaridagi ksenobiotikning reaksiya elementlarini (XRE) nishonga oladi. AhR da uning faoliyatida o‘ta muhim o‘rin tutgan yana boshqa tuzilmaviy zanjirlar ham mavjud, jumladan PAS-A va PAS-B domenlar oqsilning dimerlanishida hamda ligand bog‘lanishida qatnashadi. So‘nggi yillarda, olimlar AhR ning odatdagi XRE lardan farq qiladigan yangi TCDD ga reaktiv bo‘lmagan genetik elementlar bilan o‘zaro ta’sirlashuvini aniqlashdi. Bajaradigan vazifasi to‘la aniq bo‘lmagani holda ular yangi AhR aktivatorlariga yangicha ta’sir ko‘rsatilishida vosita bo‘ladi va katta ehtimol bilan ko‘pgina endogen ligandlarni o‘z ichiga oladi. Odatda, faol bo‘lmagan AhR jigar hujayralari sitozolida bir nechta yondosh bo‘lgan oqsillarga (masalan, issiqlik 115 shoki oqsili – 90 (hsp90), k-SRK, p23 va XAP2 bog‘langan holda ajratib olinadi. TCDD bog‘lanishida hsp90 joyidan ko‘chadi va yadro joyining o‘zgartirishi bHLH/PAS transkripsiya faktori oilasidan bo‘lgan yana bir vakil, aril uglevodorod retseptor yadro translokatori (ARNT) bilan kompleks hosil qilishga sharoit yaratadi. Natijada hosil bo‘lgan transkriptsion kompleks birlamchi TCDD ga reaktiv bo‘lgan genlarni [jumladan, oksidalanish bilan kechadigan (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, ALDH3A1), tiklanadigan (NQO1) va konyugativ (UGT1A2, GSTA) ksenobiotik metabolizmlarda qatnashadigan enzimlar uchun genlarni] ishga tushiradi. AhR ning faollashishi ksenobiotiklar ta’siriga nisbatan ana shunday tarzda to‘qimalardagi moddalar almashinuv jarayonini jadallashtirib yuboradi. So‘nggi yillarda, TCDD ga reaktiv bo‘lgan genlarni aniqlashda mikrochiplardan foydala- nish natijasida hujayra ichidagi o‘tkazish yo‘llarida ko‘plab o‘zgargan genlar aniqlandi. Bu yo‘llar ksenobiotik biotransformatsiyasidan tashqari chiqib, o‘zida hujayra kommunikatsiyasi, signalli transduksiya, shamollash, hujayra siklini boshqarish, hujayraning ko‘payishi va farqlanishini qamrab olgan. Bu kashfiyot- lar TCDD ta’sir ko‘rsatayotganda birga kechadigan ko‘pgina zaharli reaksiyalarga tog‘ridan-tog‘ri aloqadordek tuyulgani bilan, tajriba o‘tkaziladigan har xil hayvon turlari va nasllarida TCDD ga qarshi transkriptsion reaksiyalarning sezilarli darajada farq qilishi bu reaksiyalarning biologik ahamiyatini aniqlashni murakkablashtiradi. AhR ning ksenobiotik metabolizmini nazorat qilishdan tashqari yana bir o‘ynaydigan roliga ishora sifatida AhR geni olib tashlangan sichqonlarni olaylik; bunda yurak-qon-tomir faoliyati, nasl berish va rivojlanishdagi kamchiliklarni ko‘ramiz. Bu jonivorlar organizmi TCDD ning zaharli ta’siriga chidamli. Lekin bu kamchiliklarga qarab shuni aytish mumkinki, normal fiziologiyada AhR ning endogen ahamiyati katta. TCDD ga qarshi reaksiya borishini ta’minlashdan tashqari, AhR boshqa yot toksikantlar, jumladan, xlororganik peptitsidlar, xushboy aminlar va politsiklik xushboy uglevodorodlar ta’sirida ham ishga tushadi. 116 Bir qator preparatlar ham AhR induktori kabi harakat qiladi, masalan omeprazol, flutamid, leflunomid. Bir qancha endogen molekulalar, jumladan, kinurenin, indigo va indirubin kabi turli oksidlangan triptofan metabolitlari hamda gen metabolitlari katta ehtimol bilan AhR uchun o‘z-o‘zidan hosil bo‘ladigan ligand bo‘lishi mumkin, ammo ularning fiziologiyada tutgan o‘rnini to‘liq o‘rganish hali ham dolzarbligicha qolmoqda. AhR ning kashf etilishi boshqa CYP induktorlari retseptorlarini ham aniqlashga turtki berdi. Vaqti bilan ksenosensorlar odam organizmidagi dori metabolizmida qatnashadigan ko‘p CYP izoformalariga bog‘lanardi, CYP2D6 esa bundan mustasno. Vaholanki CYP2D6 har olti yoki yettita doridan bittasining metabolizmga uchrashida qatnashar ekan, bu CYP izoformasi uchun katta ehtimol bilan hech qanday transduksiya mexanizmlari yo‘q, deyish mumkin. Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|