Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

Гиповитаминоз В₁₂ - Еще в XIX столетии Т. Аддисон и А. Бирмер описали злокачественную анемию с увеличе­нием диаметра незрелых красных кровяных клеток, сопровождаемую ахилическим гаст­ритом с атрофией слизистой желудка. В XX столетии Дж. X. Уиппл показал, что введение печени в рацион собак с мегалобластически-ми анемиями приводит к стимуляции крове­творения, а затем Ж.Р. Мино и У.П. Мерфи (1926) добились излечения мегалобластичес-ких состояний у человека большими количе­ствами печени. Однако, диетотерапия пече­нью оставалась неэффективной при анемии Аддисона-Бирмера. В связи с этим, В. Кэстл (1928) предположил, что ее развитие зависит от внешнего фактора пищи и внут­реннего, выделяемого слизистой желудка. В 1948 г. Смитом, Райксом и соавт. был выделен в кристаллической форме агент, ответствен­ный за лечебный эффект печени при мега-лобластической анемии (внешний фактор Кэстла или, как часто транскрибируют Кас-ла), чуть позже Баркер охарактеризовал его коферментную форму — кобаламин. Веще­ство получило название витамин В₁₂. В ани-он-замещённой форме цианкобаламина он стал использоваться в фармакотерапии. Но только в пятидесятых годах Д. Кроуфут-Ход-жкин удалось расшифровать крайне сложную химическую структуру витамина (рис. 79), используя рентгеноструктурный анализ (1955). Витамин оказался кобальт-содержа-щим геминоподобным соединением (моле­кулярной массой 1356 Д). Позже выяснили и природу внутреннего антианемического фак­тора Кэстла. Это был гексозамин-содержащий мукопротеин обкладочных клеток сли­зистой желудка, образующий с внешним фактором комплекс, защищающий его раз­рушения в кишечнике. Лишь в составе тако­го комплекса В₁₂ эффективно всасывается в тонком кишечнике с помощью специально­го рецептора. В Скандинавии описано ред­кое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание — болезнь Имерслунда- Грэсбека, при котором сильно ограничено кишечное всасывание витамина В_]2 из-за дефекта дан­ного кишечного рецептора и имеется проте-инурия. Описаны и единичные наблюдения мегалобластической анемии, связанной с на­следственным дефектом самого внутреннего фактора Кэстла.
В 90-е годы, при решающем вкладе авст­ралийского патолога Б.Х. Тоха, было уста­новлено, что злокачественная анемия Адди­сона-Бирмера — аутоиммунное расстройство, вызванное аутоантителами к компонентам водородного насоса и гастринового рецепто­ра обкладочных клеток слизистой желудка, а также, у ряда больных — аутоантителами против внутреннего фактора Кастла. Именно поэтому пероральная терапия печенью у таких больных не да­вала эффекта. Однако, позже оказалось, что при сверхвысоких концентрациях витамина В_|2 в кишечнике и суточной дозе от 200 мкг он всасывается и без внутреннего фактора Кэстла.
Кобаламин — уникальное соединение, не образуемое ни животными, ни высшими растениями. Лишь микроорганизмы спо­собны к созданию его молекул. В связи с этим, высоким содержанием витамина В₁₂ отличаются весьма неаппетитные субстан­ции — осадок сточных вод (50 мкг/г), речной ил (3 мкг/г), отходы производства антибио­тиков и навоз (0,1 мкг/г). Микрофлора кишечника человека синте­зирует витамин В₁₂при наличии витамина PR Высшие растения накапливают сравнитель­но немного витамина, а животные — гораздо больше. Ценными источниками витамина являются печень (90—150 мкг/100 г), почки (20-50), рыба (11-15, особенно, пикша и сельдь), мясо (2-8). Человеку необходимо в день не более 2-3 мкг витамина В₁₂. Витамин устойчив к термообработке пищи, но разла­гается на свету. Достоверно доказана этио­логическая роль строгого вегетарианства в возникновении гиповитаминоза В₁₂. К этио­логии данного нарушения самое прямое от­ношение имеют и гельминтозы, так как мно­гие паразитические черви избирательно аб­сорбируют витамин В_|2. Особенно, этим отличаются широкий лентец и анкилостома. Всасывание витамина страдает при энтери­тах, в том числе спру, резекции кишечника и действии таких лекарств, как неомицин, па-рааминосалициловая кислота и колхицин.
После всасывания витамин поступает в портальный кровоток в комплексе с транско-баламином II (35 кД) и проникает в гепатоци-ты, причём, по некоторым данным, и в этом процессе участвует гастромукопротеин или его фрагменты. В печени витамин депониру­ется, причём в настолько существенных ко­личествах, что даже после тотальной резек­ции желудка первые признаки явной мега-лобластической анемии отмечаются при обычной диете лишь через 3-4 года. По-ви­димому, в печени депонируемый витамин прочно связан с траискобаламином 1(121 кД). Этот же комплекс проникает в кровь и пере­носится плазмой. При аутосомно-репессив-ном наследственном дефиците транскобала-мина II развиваются мегалобластическая ане­мия, лейкопения и иммунодефицит (см. т. I, с. 480-481). При нехватке транскобаламина 1 гематологических аномалий не отмечено. Существует и транс кобал амин III, как пола­гают, участвующий вместе с остальными транспортерами витамина в предупреждении потерь кобал амина.
Активными формами витамина В₁₂ в орга­низме человека служат метилкобаламин и аденозилкобаламин. Первый необходим для мети­лирования гомоцистеина в метионин. Тор­можение этой реакции при гиповитаминозе В,₂ имеет весьма фатальные для метаболизма последствия. Нехватка метионина затруд­няет образование холина, а значит — фос-фолипидов, и экскрецию липопротеидов печенью. Избыток гомоцистеина может способствовать развитию атеросклероза (см. выше). Но главное, перестает деметили-роваться ⁵-метилтетрагидрофолиевая кис­лота и нарушается ее превращение в тетра-гидрофолат, удерживающийся внутри кле­ток. Поэтому, данный метаболит теряется из клеток и, несмотря на достаточное количе­ство фолата и тетрагидрофолата
в крови, тка­ни испытывают гиповитаминоз по фолацину. Вот почему, основой клинической картины гиповитаминоза В₁₂, как и при фолациновой недостаточности, служат проявления мега-лобластического кроветворения. По этой же причине фолацин и кобаламин являются си-нергистами, а большие дозы фолацнна эф­фективны при гиповитаминозе В₁₂. Так как фолацин необходим в синтезе пиримидино-вых и пуриновых нуклеотидов не только ге-мопоэтическим клеткам, а всем клеткам организма, в первую очередь, быстро проли-ферирующим, то проявления авитаминоза В₎₂, как и нехватки фолиевой кислоты, со­провождаются характерными изменениями эпителия ЖКТ и торможением его пролифе­рации. Нарушение реэпителизации ведет к эрозиям и, на фоне лейкопении, — к язвен­но-некротическому синдрому, поражающе­му слизистые рта, пищевода, желудка, но особенно, кишечника (см. выше).
Второй из активных коферментов — аде­нозилкобаламин — катализирует реакцию превращения метилмалонил-КоА в сукци-нил-КоА. При срыве этого процесса накап­ливается избыток метилмалоновой кислоты, выделяемой с мочой, что отличает гиповита­миноз В_|2 от фолациновой недостаточности. Метил малоновая и пропионовая кислота, которые находятся в организме в избыточ­ных количествах, переходят в жирные кисло­ты с нефизиологическим нечётным числом углеродных атомов в скелете. Эти метаболи­ты, включаясь в липиды нейронов, вызыва­ют жировую дистрофию нервных клеток и демиелинизацию нервных волокон. Допол­нительное значение в патогенезе неврологи­ческих нарушений при данном авитаминозе имеет нарушение образования ацетил холи на из-за холиновой недостаточности.
В последнее время установлено, что разру­шению кобал амина в организме способствует закись азота. При однократном наркозе за­кисью азота не развивается дефицита этого витамина, но пролонгированные курсы, на­пример, при лечении столбняка, могут при­водить к мегалобластической анемии. При курении ускоряется инактивация витамина В₎₂, причём возможно даже клиническое проявление недостаточного действия данно­го витамина у заядлых курильщиков.


Билет №44
1. - Онкогенная теория опухолевого роста - Мутационный канцерогенез: Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК, Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способны\ к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, они и являются опухолевыми клетками.
Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной систе­мы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозя­щему влиянию гена-репрессора 1.