Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков — продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Так же раскрыт патогенез лимфомы Беркитта при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.
Промотор — последовательность нуклеотидов ДНК, узнаваемая РНК-полимеразой как стартовая площадка для начала специфической, или осмысленной, транскрипции. У прокариот промотор включает ряд мотивов, важных для узнавания его РНК-полимеразой, в частности так называемые последовательности -10 и -35. Промотор асимметричен, что позволяет РНК-полимеразе начать транскрипцию в правильном направлении и указывает то, какая из двух цепей ДНК будет служить матрицей для синтеза РНК. Промоторный участок в пределах оперона может частично перекрываться или вовсе не перекрываться с операторным участком цистрона (гена).
2. - Этиология и патогенез первичной и вторичной альтерации - Воспаление – эволюционно выработанный пат.процесс, развивающийся в ответ на местное повреждение, и проявляющийся в виде поэтапных изменений микроциркуляторного русла, системы крови и соединительной ткани. Патогенез представлен:
1. Альтерация (повреждение ткани):
- первичная альтерация;
- вторичная альтерация.
2. Экссудация (с расстройством микроциркуляции и эмиграцией):
а) сосудистые реакции: 1) ишемия; 2) артериальная гиперемия; 3) смешанная гиперемия; 4) венозная гиперемия; 5) стаз
б) собственно экссудация;
в) маргинация и эмиграция лейкоцитов:
г) внесосудистые процессы: 1 —хемотаксис лейкоцитов; 2— фагоцитоз.
3. Пролиферация
ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ: Альтерация (повреждение ткани) — заключается в дист­рофических процессах, некробиозе и некрозе. Повреждение ка­пается клеток, межклеточного вещества, нервных окончаний, со­судов.
Первичная альтерация - Комплекс изменений, вызванных непосредственным, дейст­вием повреждающего агента, называют первичной альтерацией.
Дистрофические и некробиотические изменения включают, по­мимо прочего, повреждение митохондрий, вследствие чего огра­ничивается или прекащается дыхание, повышается интенсив­ность реакций гликолиза, накапливается лактат, возникает ме­стный метаболический ацидоз. Падает концентрация макроэр-гических соединений, что снижает активность ионного насоса \ плазматической мембраны и ведет к потере клеткой К⁺, Mg²⁺, Са²⁺. При действии повреждающего агента на клетки, в зависи-"мости от силы воздействия, возможно разрушение клеток или тзмеиение проницаемости клеточных мембран.
Эти нарушения, а также поступление в тканевую среду продуктов распада клеток ведут к изменению физико-химических "свойств ткани в очаге воспаления, нарастанию числа внеклеточ­ных молекул, повышению осмотического давления в ткани, на­коплению калиевых ионов, сдвигу рН в кислую сторону.
Альтерация сосудистой стенки может заключаться в ее пря­мом повреждении или развитии дистрофических изменений, по­вышающих ее проницаемость.
Следствием альтерации нервных элементов может быть раз­дражение рецепторов, приводящее к спазму сосудов и расшире­нию артериол и прекапиллярных сфинктеров. Флото-генный агент может нарушить проведение возбуждения по нервным во­локнам вазоконстрикторов, что ведет к развитию нейропаралитической артериальной гиперемии.
Вторичная альтерация: Продукты первичной альтерации могут вызвать вторичную альтерацию. Значение лизосом в начале развития воспаления столь ве­лико, что их образно называют «стартовой площадкой воспа­ления».
При первичной альтерации лизосом освобождаются во внеклеточную среду лизосомальные ферменты — гидролазы. Они способны разрушать клеточные мембраны (фосфолипазы) и компоненты межклеточного вещества (коллагеназа, эластаза, экзогликозидазы).
К. вторичной альтерации в пораженном участке приводят:
1. Непосредственное действие на ткань лизосомальных гид-ролаз.
2. Опосредованное действие лизосомальных ферментов через освобождение медиаторов (биогенные амины) или через протеолитическую активацию предшественников белковых медиато­ров воспаления (кининов, плазмина, системы комплемента и т. д.).
Лизосомальные ферменты и неферментативные катионные белки, высвобождаемые при повреждении лизосом, повышают проницаемость сосудов, активируют систему комплемента, влияют на хемотаксис. Они опосредуют фагоцитоз и участвую-, в разрушении флогогенного агента. Лизосомальные ферменты могут вызывать вторичное разрушение ряда клеток, приводя к освобождению медиаторов воспаления.
При первичной альтерации некоторых клеток — участников воспаления происходит их дегрануляция и высвобождение в межклеточную среду накопленных ими биологически актив­ных веществ. Это происходит, в частности, при альтерации тромбоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, базофилов и маетоцитов (тучных клеток). Медиаторы, освобождаемые при дегрануляции сами могут "служить агентами вторичной альтерации.
Одним из важных механизмов опосредования вторичной альтерации может быть функция так называемой контактной системы белков плазмы крови. В состав контактной системы входят 4 основных белка: фактор Хагемана, высокомолекуляр­ный кининоген, плазменный прекалликреип и XI фактор свер­тывания крови. Если в результате первичной альтерации плаз­ма контактирует с любой полианионной поверхностью (колла­геном, базальной мембраной сосуда, кожей, белым тромбом,, хрящом) или полианионными молекулами (гликоза-миногли-канами основного вещества соединительной ткани, ганглиози-дами и сульфатидами, жирными кислотами, кристаллами урата натрия, бактериальными липополисахаридами), то белки кон­тактной системы самособираются в комплекс, активируя друг друга. Это ведет к активации кининовой системы, системы свер­тывания крови, системы комплемента и фибринолитической сис­темы, а также хемотаксису клеток — участников воспаления (нейтрофилов). Активируемые при этом системы полипептидных медиаторов и нейтрофи:лы вызывают вторичную альтерацию.
Помимо ^моддд1^ы2с_агентов вторичной альтерации боль­шую роль играют клеточные. Макрофаги и нормальные киллеры' (лимфоциты или, по некоторым данным, промоноциты) способ­ны вызывать разрушение клеток (клеточно-опоередовданая ци~ токсичность). Активация (клеток, осуществляющих цигюток-сичность, происходит с участием медиаторов, освобождаемых в
результате первичной альтерации. Клеточно-опосредованная цитотоксичность бывает специфической (связанной-х иммуноло­гическим узнаванием) и неспецифической (не связанной с им­мунологическим узнаванием). Эти виды альтерации имеют весь­ма большое значение в механизмах аутоиммунного воспаления и воспалительной реакции при отторжении трансплантата. и
В результате-вторичной альтерации повреждаются не толь­ко клетки. Характерная реакция межклеточного вещества на повреждение заключается в дезорганизации основного вещест­ва соединительной ткани (протеогликанов и гиалуроновой кис­лоты). Лизосомальные гидролазы постепенно расщепляют эти j компоненты, обеспечивающие цементирующие свойства основ­ного вещества, повышается дисперсность коллоидов основного вещества и их гидрофильность. Вследствие этого нарушается проницаемость соединительной ткани. Коллагеновые, ретикулярные и эластические волокна претерпевают сходные изменения.
Система комплемента: Источник – плазма крови, макрофаги, лимфоциты. Способ активации – освобождается из гранул в активной форме, синтезируемый de novo медиатор. Эффект - Вторичная альтерация клеточных мембран (С₅-₉), сокраще-¹ ние гладких мышц (Сза, Сба), стимуляция М, синтез эндо­генных окислителей, лейкотриенов и других медиаторов М, дегрануляция ТК и Н, маргинация Н и М (В_в, C_3B/d)
3. – Мальабсорбции - Мембранное (пристеночное) пищеварение осуществляется ферментами, фиксированными на поверхности исчерченной каймы, образованной микроворсинками столбчатых клеток кишечных ворсинок. Характеризуется оно сопряженностью процессов ферментации пищевых веществ и их всасы­вания, высокой скоростью гидролиза и стерильностью, обусловленной не­большими размерами пор между микроворсинками (10—20 нм), в которые не могут проникнуть микроорганизмы. Ферменты мембранного пищеварения синтезируются внутри столбчатых клеток и транслоцируются на поверхность их клеточных мембран (олигосахаридазы, олигопептидазы, фосфатазы к др.), а также частично абсорбируются из химуса (панкреатическая амилаза, липа­за и др.).