Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

4. - Недостаточность фолацина (фолиевой кислоты) - данное вещество является птероил-глутаминовой кислотой и содержит остатки 2-амино-4-окси-6-метилптеридина, глута-миновой и, что особенно интересно — пара-аминобензойной кислот (незаменимый фактор для многих микроорганизмов). Глутаминовых остатков в молекуле витамина может быть различное количество. Фолаты содержатся в ра­стительной пище — бобах, петрушке. И в животной: в печени, почках, мясе.
При спру их усвоение резко падает. Полагают, что при некоторых формах данного заболевания может иметь место пер­вичный дефект гидролаз, необходимых для мембранного пищеварения предшественни­ков абсорбируемого фолацина. Порочным кругом в развитии спру считается вторичное нарушение регенерации кишечного эпите­лия при отсутствии всасывания фолацина, которое дополнительно ограничивает по­ступление фолиевой кислоты в организм. Различные формы спру, особенно, тропичес­кие, рассматриваются как состояния, клини­ка которых, главным образом, определяется фолациновым гиповитаминозом.
Всасывание фолацина снижается у алко­голиков под действием этанола, а также при приеме ряда лекарств (фенитоина, барбиту­ратов). Кислые пищевые продукты понижают абсорбцию фолатов. В целом, по при­чине крайней неустойчивости к кулинар­ной обработке и плохого всасывания, сбалансированный рацион содержит не бо­лее 2/3 от суточной потребности в фолацине, которая составляет у взрослого человека до 400 мкг/100 г. Остальное дополняет микро­флора кишечника. Беременность, кормление грудью и другие состояния напряжённой адаптации характеризуются очень значитель­ным повышением потребности в данном ви­тамине и соответствующим возрастанием степени риска гиповитаминоза. Повышены потери фолатов у лиц с экзоэритроцитарными гемолитическими анемиями, когда внутриэритроцитарная фолиевая кислота оказы­вается в плазме и выводится с мочой, а так­же у больных шелушащимися кожными заболеваниями. Гемобластозы и злокаче­ственные опухоли тоже сильно увеличивают потребности в фолацине. Наконец, фолацин теряется при гемодиализе.
Запасы фолатов в организме сосредото­чены в печени и почках и приближаются к 5—20 мг, что оттягивает начало клинически явного гиповитаминоза на несколько меся­цев после момента, когда поступление фолацина становится неадекватным. Заболевания печени повышают скорость развития фолатной недостаточности. При поступле­нии в клетку данная форма витамина пре­вращается в деметилированную при участии витамина В₁₂. Если этого не происходит, клетки будут легко терять фолат, так как полиглутаминированию и сохранению в интрацеллюлярном отсеке подвергается только тетрагидрофолат. Именно поэтому при гипо­витаминозе В_|2 развивается и нарушение ис­пользования клетками фолацина (см. ниже). Метаболическая роль фолацина крайне важна. Витамин активен в форме тетрагидро-фолата, который возникает из дигидрофола-та при действии дигидрофолатредуктазы. Наследственный дефект этого фермента ве­дет к стойкой мегалобластической анемии. Тетрагидрофолат — это кофермент
содей­ствующий включению одноуглеродных фраг­ментов (метильной, формильной, метилено-вой групп) из серина и дериватов гистидина в различные соединения. Важнейшим аспек­том этой функции является участие фолат-зависимых ферментов в синтезе пуринов, а также пиримидинового азотистого основа­ния тимина (см. выше «Патофизиология нуклеинового метаболизма»). Фермент тимидилатсинтетаза превращает дезоксиури-дил-монофосфат в дезокситимид ил-монофос­фат. При этом тетрагидрофолат окисляется в дигидрофолат и нуждается в восстановлении. Если имеется гиповитаминоз по фолацину, уридилаты не превращаются в тимидилаты. Синтез РНК при этом существенно не стра­дает. Но в ДНКтиминовые нуклеотиды пере­стают включаться и частично заменяются на уридиновые. Образуется аномальная легко фрагментируемая ДНК. Кроме того, синтез ДНК резко замедляется. Это ведет к наруше­нию клеточного цикла быстро пролифериру-ющих клеток, в частности, гемопоэтических и эпителиальных. Данные звенья патогенеза и формируют картину фолат-дефицитных состояний. Из-за замедления клеточного цикла эритроидные предшественники реже делятся и дают меньше красных кровяных клеток. Они дольше пребывают в интерфазе, синтезируя гемоглобин. Формируется ядер­но- цитоплазматическая асинхрония. Полу­чаются мегалобласты и мегалоциты, имею­щие повышенный цветовой показатель, но пониженный срок жизни. Нестабильная ДНК формирует структуры типа колец Кабо и телец Жолли. Развивается гипорегенератор-ная гиперхромная мегалобластическая ане­мия. Подобные же нарушения миелопоэза ведут к тромбоцитопении и лейкопении со сдвигом ядерной формулы гранулоцитов вправо и гиперсегментацией их ядер. Устой­чивость мегалоцитов к гемолизу понижена, в связи с чем мегалобластические состояния могут даже сопровождаться гипербилируби-немией, хотя усиленный гемолиз и не служит главным механизмом данных анемий.
Нарушается и пролиферация эпителия, что проявляется хейлозом, гунтеровским глосситом (сухой красный «лакированный язык»), эзофагитом, конъюнктивитом, атро-фическими или эрозивными гастритом и эн­теритом. Вследствие этого бывает ахлоргид-рия, поносы (реже — запоры), стеаторея. Происходит задержка роста, ухудшение за­живления ран, развивается иммунодефицит, возможно оживление хронических инфек­ций и субфебрилитет. Фолин-зависимые ферменты участвуют в синтезе серина и вали-на. Тетрагидрофолат необходим и для синте­за (путём метилирования гомоцистеина) ме-тионина, а также для катаболизма гистидина. При нехватке фолацина накапливается про­межуточный продукт катаболизма последне­го — форминоглутаминовая кислота, опреде­ление которой в моче обладает диагностичес­ким значением для дифференцировки между фолациновым и кобаламиновым дефицита­ми. Дефицит фолацина может приводить к вторичной гомоцистеинурии и нехватке не­заменимой аминокислоты метионина, что способствует атеросклерозу и стеатозу пече-ни, понижает функцию надпочечников.
Лабораторные признаки фолацинового дефицита включают также снижение уров­ня фолацина плазмы (в норме 6-15 нг/мл) и фолацина эритроцитов (в норме 150— 600 нг/мл эритроцитарной массы). Если причиной фолацинового дефицита служат гемобластозы и печеночная недоста­точность, то уровень фолатов в плазме часто нормален, несмотря на дефицит фолацина в тканях.
Важным дифференциально-диагности­ческим признаком, присутствующим (хотя и не всегда) при кобаламиновом дефиците и практически отсутствующим при фолацино­вой недостаточности, служит демиелинизи-рующая полинейропатия.
Известно множество антивитаминов фо-лиевой и парааминобензойной кислот, кото­рые широко применяются в химиотерапии. Они могут вызывать клинически выражен­ный фолациновый гиповитаминоз. Это, прежде всего, цитостатики (аминоптерин, аметоптерин, и особенно — метотрексат). Данные лекарства ингибируют дигидрофо-латредуктазу. Более слабое аналогичное дей­ствие оказывают триметоприм, пентамидин, пириметамин, триамтерен. Сульфанилами­ды тормозят у бактерий- синтез фолацина из парааминобензойной кислоты, на чем осно­ван их лечебный эффект. Но это же свойство создает риск дисбактериоза и фолациновой недостаточности при сульфаниламидной терапии. Для преодоления токсичности анта­гонистов тетрагидрофолат-редуктазы пользу­ются фолиновой кислотой (лейковорином).