Reja: Trombotsitlar agregatsiya va adgeziya xususiyatlarini faollovchi dori vositalari

5. FIBRIN TROMBLARI HOSIL BO‘LISHIGA SARSHILIK SILADIGAN DORI VOSITALARI

Antikoagulyantlar (geparinning natriy va kalsiyli tuzlari, logiparin, fraksiparin, dalteparin, klivarin, neodikumarin, varfarin, sinkumar, fepromaron, fenilin, omefin).

Geparinlar. Bular anion elektrolitlar bo‘lib, birbiridan sulfat kislota qoldiri soni va sifati jihatidan farq qiladi. Anion guruxlari ular molekulasiga manfiy zarad beradi.
Hayvon o‘pka va jigar to‘qimasidan olynydygam (geParinning natriyli tuzi va cho‘chqa geparinining kalsiyli tuzi yoki kalsiparin). Bular yuqori molekulali (molekula og‘irligi o‘rtacha 10—16 kD va bundan yuqori) geparin, yana kichik molekulali (2,5—8 kD) fraksiyalangan geparin (logiparin, fraksiparin, dalteparin, plivarin)lar. Bular yuqori molekulali geparinlarni bakterial geparinaza yordamida fermentativ depolimerlash yo‘li bilan olinadi. Bularni II avlod geparinlari deyiladi. Bular faqat molekular og‘irligi bilan emas, balki farmakodinamik, farmakokinetik ko‘rsatkichlari va salbiy ta’sirlari bilan ham farq qiladi.
Farmakodinamikasi. Qonda aylanib yurgan antitrombin III ni musbat qutblangan amin guruhlari bilan manfiy qutblangan geparin maxsus qismlari birikadi. Buning natijasida antitrombin III ning maxsus arginil guruhlari Pa, IXa, Xa, XIa va XPa plazma omillar faol markazlari bilan o‘zaro reaksiyaga kiradi va ularning faolligini va fibrin tromblari hosil bo‘lishini susaytiradi.
Shunday qilib, geparinning qon ivishini susaytirish samarasi qondagi antitrombin III miqdoriga bog‘liq, shu sababli antitrombin III ning qondagi tanqisligini geparin yuborishdan oldin yangi tayyorlangan donor qonini yuborib, uning miqdorini ko‘paytirish kerak.
Geparin antiplazmin bilan birikib, fibrinolitik tuzilma faolligini oshiradi. Bundan tashqari, geparin qon tomirlari ichki qavatida yuqori miqdorlarda (qondagiga nisbatan 100 barobar ortiq) endoteliy va trombotsit, eritrotsit yuzasini manfiy qutblanishga olib keladi, bu esa ularning yopishqoqlik xususiyati kamayishiga sabab bo‘ladi.
Demak, geparin antikoagulyant, antiagregant va fibrinolitik dori vositasidir. Uning antikoagulyantlik samarasi organizmda va probirkada ham kuzatiladi. Kichik molekulali geparinlar qon ivish vaqtiga ta’sir qilmasada ularning davolovchi samarasi yuqori molekulali geparinlarga nisbatan yuqori. Bu geparinning asosiy ta’siri trombotsitlar yopishqoqligining faolsizlanishga bog‘liqligini ko‘rsatadi. Qlinik samarasi bilan qon ivish vaqtining oshishi orasida korrelatsiya yo‘qligi buning tasdig‘i hisoblanadi.
Geparin yana T va V limfotsitlarning kooperatsiyasini, ya’ni gammaglobulinlar hosil bo‘lishini buzadi; gistaminni bog‘lab oladi va gistaminazani faollaydi; lipaza faolligini oshiradi.
Farmakokinetikasi. Geparinni venaga, mushakka, teri ostiga, ingalatsiya, endolyumbal va elektroforez yordamida yuborish mumkin. Venaga yuborilganda qonning suyulishi tez, mushakka yuborilganda 15—30 daqiqada, teri ostiga yuborilganda 40—60 daqiqa, ingalatsiya qilinganda eng yuqori samara 18—20 soatdan keyin kuzatiladi va yuborish yo‘liga muvofiq qon ivishiningsusayish samarasi 4—5 s; 6—8 s; 12 soat va 2 haftagacha davom etishi mumkin.
Venaga, mushakka geparin kuniga 4—6 marta, teri ostiga 2—3 marta yuboriladi. Kam molekulali geparinlar teri ostiga, mushakka yuborilganda standart geparinga (30%) nisbatan yuqori biologik (100%) o‘zlashtirilish ko‘rsatkichiga ega. Geparin ingalatsiya yo‘li bilan yuborilganda alveola makrofaglarida to‘planib, dorining uzoq vaqt qonga tushib turishini ta’minlaydi. Hafta davomida 2—3 marta yuboriladi.
Geparin qonda asosan lipoproteinlar hamda fibrinogen, makroglobulinlar va albuminlar bilan bog‘lanadi. Fraksiyalangan (stanart) geparinga nisbatan kichik molekulali geparinlarda qon oqsillari bilan bog‘lanish darajasi pastroq. Tarqalish hajmi 40 dan 100 ml/kg atrofida bo‘ladi. Geparin yo‘ldosh va ona ko‘krak suti orqali o‘tmaydi. Qon tomirlari ichki qavati (endoteliy) bilan yaxshi bog‘lanadi, retikulyar endoteliy hujayralari bilan birikib, jigarda va qorataloqda to‘planadi. Geparin bu hujayralarda qancha ko‘p to‘plansa.uning antitrombotik ta’siri shuncha davomliroq va kuchliroq bo‘ladi. Qichik molekulali geparinlarda bu xuusiyat ortiqroq, shu sababli ularning ta’siri standart geparinga nisbatan kuchliroq va davomliroq bo‘ladi. Shu tufayli ular teri ostiga kuniga 1—2 marta yuboriladi.
Geparin hamma to‘qimalarda nitrodesulfamidazalar ta’sirida sulfatsizlanadi va trombotsitlar geparinazalari ta’sirida ham zararsizlantiriladi. Endoglikozidlar ta’sirida hosil bo‘lgan yuqori molekulali moddalar buyrakda kichik molekulali qismlarga parchalanadi va siydik orqali chiqariladi.
Yuqori molekulali geparinnint yarim chiqib ketish davri 90 daqiqaga (chaqaloqlarda — 35 daqiqaga) teng, kichik molekulali geparinlarniki esa 2—4 marta katta.
Uzaro ta’siri. Geparinni infuzion eritmalarda boshqa dorilarga qo‘shish farmatsevtik o‘zaro mos kelmaslikka sabab bo‘lishi mumkin. Geparin qonda aminoglikozidlar, penitsillinlar, tetrasiklinlar bilan kom
pleks hosil qilib, ularni mikrobga qarshi ta’sirdan, o‘zini esa antitrombotik samaradan mahrum etadi.
Salbiy ta’sirlari. 1) Yuqori miqdorlarda yuborilganda yoki bemorni geparinga sezuvchanligi oshganda qon quyilishiga olib keladi. Bu holatlarda uning raqobatchisi protamin sulfat yoki protamin yuboriladi (10 daqiqa davomida 5000 TB da protamin birligiga teng miqdorda).
Protamin yuborilishiga nospetsifik allergik jarayonlar (yuzning qizarishi, terida toshmalar, venalar bo‘ylab og‘riq, ko‘krak qafasi va qorin bo‘shlig‘ida og‘riq, qaltirash) kuzatiladi, biroq undan ham xavflisi geparin va protamin sulfat kompleksi ta’sirida tromboksan A2 hosil bo‘lishidan kelib chiqqan o‘pka qon tomirlarida bosimning birdaniga ko‘tarilib ketishi, yurakning o‘ng qorinchasi yetishmasligi va qon bosimining tushib ketishi bilan tavsiflanadigan xolatdir.
Yuqoridagi holatlarning oldini olish va ularga tushib qolmaslik uchun geparin yuborishdan oldin qon ivish vaqtini LiUayt usulida aniqlash, yana qon okishning birinchi belgilari (siydikda eritrotsitlar, axlatni yashirin qonga tekshirib turish kerak).
2) Tromotsitopeniya. Geparin yuborishning 2—4 kunlari yuz beradigan, geparin yuborilganda ham o‘tib ketuvchi trombotsitopeniya (10x9/l) va yuborishning 6—12 kunlari kelib chiqadigan trombotsitopeniya kuzatiladi. Buning kelib chiqishiga trombotsitlarda ATF, tromboksan A2, serotonin va boshqa agregatsiya omillari hosil bulishini kuchaytiradigan G va N immunoglobulinlar paydo bo‘lishi sabab bo‘ladi. Bunda geparin kuchaytirgan tromboz kelib chiqadi, koronar, buyraklar, o‘pka qon tomirlarida tromb emboliyasi hosil bo‘ladi, bu esa bemor hayoti uchun xavfli hisoblanadi.
Geparin yuborishning 5—6 kunidan boshlab trombotsitlar sonini va qon ivish vaqti tezligini nazorat qilib turish tavsiya etiladi. Bu ko‘rsatkichlar geparin yuborishdan oldingi ko‘rsatkichiga nisbatan 2—3 marta ko‘p bo‘lishi mumkin.
3) Ko‘ngil aynishi, qayt qilish, ishtaha yo‘qligi (anoreksiya), ich ketish kuzatiladi.
4) Terida toshmalar, qichish, artralgiya, mialgiyalar kuzatiladi (allergik jarayonlar).
5) Osteoporoz va yumshoq to‘qimalarning kalsiylanishi. Osteoporoz belgilari (tana vaznining kamayishi, belda og‘riq, sinishga moyillik). Bu geparin va moy kislotalari bilan kalsiyning bog‘lanishiga bog‘liq, bu o‘z navbatida lipoproteidlipaza va paratgormonning faollanishi bilan tushuntiriladi.
6) Chegaralangan (ba’zan umumiy) soch oqarishi.
7) Trombozning qaytalanishi (geparin erta to‘xtatilganda uchratish mumkin). Shuning uchun geparin yuborishlar sonini kamaytirish yo‘li bilan va pelental bilan berib turib, keyin geparin yuborishni to‘xtatish tavsiya qilinadi.
Ishlatilishi. 1) Turli sindromlar (gipoksiya, organizmning suvsizlanishi, sepsis, to‘qima jarohatlari va tez boshlanuvchi purpura, gemolitikuremik sindrom, chaqaloqlarda nafas buzilishi) natijasida kelib chiqqan DVSsindromida.
2) Yurak qopqoqchalari protezida, stenokardiya, miokard infarktida, arteriyalarda trombozning oldini olish uchun.
3) Ekstrakorporal gemodializ va gemabsorbsiyada.
4) Yiringli meningit. Bu kasallikda orqa miya suyuqligida geparinning kamayib ketishi va oqsillar (fibrin), serotoninning ko‘payib ketishi orqa va bosh
miya qobig‘i (pardasi)ning nekrotik o‘zgarishlariga olib keladi va tromblar hosil bo‘lishini kamaytiradi, bemorlar o‘limi va bu kasallik natijasida kelib chiqadigan turli nevrologik asoratlarning oldini oladi.
5) Geparin shuningdek revmatizmni, bronxial astmani, o‘tkir nefritda buyrak qon aylanishini yaxshilaydi, chala tug‘ilgan chaqaloqlarda yog‘ almashinuvini yaxshilash maqsadlarida ishlatiladi.
Yukorida sanab o‘tilgan kasalliklarda yuqori molekulali, ayniqsa kichik molekulali geparinlar tavsiya etiladi, chunki keyingi guruxdagi dorilar, ayniqsa uzoq dori yuborish kerak bo‘lgan kasalliklar (6 haftadan b oygacha) standart geparinga nisbatan xavfsizroq va nazorat talab qilmaydi.
Neodikumarin (pelentan). Farmakodinamikasi. Kimiyoviy tuzilishi jihatidan K vit.aminiga o‘xshaydi, epoksireduktazani falajlab, vitamin K ning epoksid ko‘rinishidan Kxinon shakliga o‘tishini buzib, K vitaminini faol ko‘rinishga o‘tish jarayonini buzadi. Bu o‘z navbatida protrombin (II), prokonvertin (VII), gemofiliyaga qarshi Vglobulin (IX) va tromboplastin (X), fibrin, trombin hosil bo‘lishi uchun kerakli plazma omillari faollanishini buzadi. Bir vaqtning o‘zida bular antikoagulyant faolligi bo‘lgan S va S proteinlarning faollanishini susaytiradi (yuqoriga qarang).
Neodikumarin, qon tomirlari elastikligini nazorat qiluvchi omillarni susaytirib (ayniksa uzoq ishlatilganda), tomirlar elastikligini buzib, kapillar o‘tkazuvchanligini oshiradi va qon oqishga sabab bo‘lishi mumkin. Neodikumarin faqat tirik organizmda (in vivo) ta’sir qiladi.
Farmakokinetikasi. Preparat ichishga beriladi, yaxshi so‘riladi, qon ivishining susayishi 2—3 soatdan keyin kuzatiladi va 12—24 soatdan keyin yuqori darajasiga yetadi (ba’zan 48—50 soatdan keyin). Berish to‘xtatilgach samarasi 1,5—2 (ba’zan esa 3—4) kundan keyin yo‘qoladi.
Qon plazmasida pelentanni qariyb 90% i, hatto undan ortig‘i qon oqsillari bilan kuchsiz bog‘lanadi, shu sababli ko‘pgina dorilar uni bog‘dan siqib chiqaradi va konda uning sof holdagi miqdorini ko‘paytiradi. Dori yo‘ldosh orqali homilaga oson o‘tadi. Homilaning dastlabki 3 oyligida normal o‘sishini buzib, turli aqliy nuqsonlarga sabab bo‘lishi mumkin, xomiladorlik oxirida homila va chaqaloq uchun xavfli qon oqishlarga sabab bo‘lishi mumkin.
Preparat jigarda biotransformatsiyaga uchraydi. Metabolitlar safro suyuqligi bilan ichakka tushgach qayta qonga so‘rilishi mumkin va siydik orqali, qisman axlat bilan chiqariladi. Qondan yarim chiqib ketish vaqti 7—10 soatga teng. Sutkasiga 3—4 marta beriladi.
O‘zaro ta’siri. Neodikumarinning kon ivishini susaytiruvchi ta’sirini atsetilsalitsilat kislota, indometatsin, merenal kislotasi, piroksikam, klofibrat, sulfanilamidlar, ichishga tavsiya etiladigan qandni kamaytiruvchilar (glibutid, glibenklamid va boshqalar) va metandrostenolonlar uni oqsil bilan bog‘dan siqib chiqaradi (farmakokinetik o‘zaro ta’sir). Buning ustiga atsetilsalitsilat kislota Q vitamini raqobatchisi hisoblanadi.
Uzoq vaqt davomida birga ishlatilganda uning samarasini simetidin, indometatsin, aminazin, levomitsetin, eritromitsin, tetrasiklinlar, novobiotsin, PASQ ham kuchaytiradi. Bu dorilar neodikumarinning jigarda biotransformatsiyalanishini (farmakokinetik ta’sir) kamaytiradi. Aksincha, jigar monooksigenazalari tizimi induktorlari (fenobarbital, ziksorin, difenin, rifampitsin, teofillin, noksiron, xlordiazepoksid) uning samarasini susaytiradi (farmakokinetik o‘zaro ta’sir).
Neodikumarin, sulfanilmochevina unumlari (bu
tamid, xlorpropamid, glibenklamid va boshqalar) qandni kamaytiruvchi ta’sirini, glyukokortikoidlarning yara xosil qilish va difeninping zaharlovchi ta’sirini kuchaytirishi mumkin. Neodikumarin geparin bilan davolashda qo‘shimcha dori sifatida ishlatiladi. Salbiy ta’sirlari. 1) Qon oqishi (gemorragiya). Uning oldini olish uchun pelentan ishlatilayotganda 2— 3 kunda bir marta protrombin miqdorini va siydikni, axlatni eritrotsitlar borligiga tekshirib turish tavsiya qilinadi. Gemorragiya normal PTI ko‘rsatkichlarida ham kuzatilishi mumkinligini esda tutib, qon plazmasi, geparin tolerantligi, rekalsifikatsiya, protrombin indeksini nazorat qilish kerak bo‘ladi. Qon oqishlarda (mikroskop ostida 75 tadan ko‘proq eritrotsitlar paydo bo‘lganda) neodikumarin berish to‘xtatiladi, Q va R vitaminlarini, askorbin kislota va 75—150 ml yangi tayyorlangan bir guruhdagi donor qonshsh quyish tavsiya qilinadi.
2) Yumshoq to‘qimalar (dumba, yonoq, ko‘krak bezi. olat)ning yarali nekrozi mayda arteriolalar va venulalarning tromblanishi natijasida kelib chiqadi. Bu asoratlar davolashning 4—10 kunlari, ko‘proq ayollarda kuzatiladi. Bu asoratlarning kelib chiqishi II, IX va X plazma omillariga nisbatan (Tso—24 soat) S va S proteinlari miqdorining tez kamayishi bilan (ularning yarim chiqib ketish vaqti 6—7 soat) bog‘liq. Shu sababli o‘tkir (o‘tkir miokard nekrozida) holatlarda kasallikning dastlabki 3 kuni davomida neodikumarin va geparin birga tavsiya etiladi. Yuqoridagn asoratlarni davolash uchun yangi tayyorlangan plazma quyish tavsiya etiladi (S va S protein saqlaydi).
3) Dori berish birdaniga to‘xtatilganda retromboz kuzatilishi mumkin. Shuning uchun kamaytirib borib, astasekinlik bilan to‘xtatish tavsiya qilinadi.
4) Dispeptik o‘zgarishlar.
5) Allergik jarayonlar.
6) Buyrakninr zaharlanishi (kanalchalarining degenerativ o‘zgarishlari, albuminuriya, kuchli shishlar) va jigar (transaminazalar, ishqoriy fosfatazalar yoki bilirubinning qonda oshib ketishi) belgilari kuzatiladi.
7) Sochning oqarib ketishi (alopetsiya). Ishlatilishi. Neodikumarin protrombin vaqti (normaga nisbatan) 1,5—2,5 barobar ko‘payguncha beriladi.
Trombozlar, tromboflebitlarni davolash va miokard infarktida, embolik insultlarni, o‘pka embolyyasini davolash, jarrohlik amaliyotida jarrohlik operatsiyalaridan keyin kuzatiladigan tromboemboliyaning oldini olish uchun. Uzining klinikfarmakologik ko‘rsatkichlari jihatidan neodikumaringa; varfarin (kumardin), sinkumar, fepromaron, fenilin, omefin yaqin, biroq bularning qon ivishini susaytiruvchi ta’siri 12—72 soat ichida boshlanadi. Fenilin qabul qilinganda qo‘l kafti va siydiknkng kizg‘ishsarg‘ish rangga bo‘yalishi kuzatilishi mumkin.