13-mavzu: hujayraga signal transduktsiya sistemasi haqida asosiy ma’lumotlar reja

Turli kimyoviy tabiatli gormonlar retseptsiyasining modeli

Bu bo’limda xujayrada retseptorlar ishlashining asosiy mexanizmi ko’rib o’tiladi. Ilgari ta’kidlab o’tilganidek, retseptor apparatining faoliyati turli gormonlar uchun turlichadir.
Xozirgi paytda xilma-xil va ko’p sonli bioximiyaviy va tsitoximik ma’lumotlar asosida xujayra ichi va membrana retseptorlarining ishlash modeli yaratilgan.
Steroid gormonlar retseptsiya modeli. 4 rasmda steroid gormonlar retseptsiyasining umumiy fenomenologik modeli ko’rsatilgan. Bu modelga asosan xujayra tomonidan steroidlar retseptsiyasi bir nechta bosqichda amalga oshadi.

1. 
   Qonning spetsifik transport oqsili bilan birikmagan steroid gormon (transkortin, sekssteroid bog’lovchi globulin, progesterin bog’lovchi oqsil va boshq.) plazmatik membrana orqali xujayra ichiga nisbatan erkin kirishi va tsitozolda muayyan retseptorlar bilan bog’lanishi mumkin. Tsitozol retseptorlarining birmuncha qismi plazmatik membrana va boshqa subxujayraviy fraktsiyalar bilan labil, ya’ni barqaror bog’langan bo’lishi xam mumkin. Notsitozol tsitoplazmatik fraktsiyalarda retseptorlarning o’ziga xos puli joylashgan bo’lishi xam extimoldan xoli emas. Ular tsitozol retseptor oqsillarining asosiy qismidan mustaqil ravishda funktsiya bajaradi. retseptor molekulalarida gormon bog’langandan keyin konformatsion o’zgarishlar ro’y beradi.
   
2. 
   Sitozolda xosil bo’lgan gormon-retseptor kompleks temperaturaning ko’tarilishi, ion kuchining oshishi, aralashma, gelfiltratsiya va boshqa bir qator omillar ta’sirida faollashishi mumkin va bunda kompleksning yadro xromatiniga, eng avvalo DNK ga o’xshashligi oshadi. Bu bosqich xujayrada spontan ravishda mikromolekulyar kompleksning qaytar dissotsiatsiyasi natijasida, extimol bir qator retseptorli makromolekulyar ingibitorlar dissotsiatsiyasi natijasida ro’y beradi. Retseptorning o’zi xam faollashishi mumkin. Biroq gormon u bilan bog’lanib, retseptor – ingibitor kompleksidagi muvozanatni ularning dissotsiatsiya jarayoni tomoniga suradi va shu bilan jarayon stabillashadi. Gormon-retseptor kompleksining ingibitor (lar) dan ajralishi retseptor molekulasining lizin va arginin qoldiqlarining musban zaryadi yuzasida qo’shimcha konformatsion qayta qurilishiga olib keladi. Buning oqibatida dastlabki kislotali oqsil funktsional amfoter bo’lib qoladi, bu esa unga nafaqat polikationlar, balki polianionlar, xususan DNK bilan birikish imkonini beradi. Bunda molekula retseptorining zaryadi sezilarli o’zgarmaganligi kuzatildi, biroq zaryadning maxalliy o’zgarishi, bir tomondan faollashgan retseptorlarning DEAE-tsellyuloza tipidagi polikationlarga o’xshashligini pasaytiradi. Boshqa tomondan,ilgari ta’kidlab o’tilganidek faollashgan retseptorlar polianionlar, xususan DNK o’xshashligi ortadi. Shuningdek gormon-retseptor kompleksining ko’p omilli aktivatsiyasi nafaqat elektrostatik omillarga, balki tuzilmaviy o’zgarishlarga xam bog’liq bo’ladi. Komplekslarning tsitoplazmadan yadroga translokatsiyasi tezligini belgilovchi asosiy mexanizm, aftidan, ularning qaytar polifaktor aktivatsiyasi xisoblanadi.
   
3. 
   Faollashgan gormon-retseptor kompleks xromatinga kuchli o’xshashligi natijasida xujayra yadrosiga erkin ko’chib o’tadi (translokatsiyalanadi). Bu jarayon odatda energiya oqimi, nuklein kislotalar va oqsillarning qo’shimcha sintezini talab qilmaydi, tsitoskelet elementlarining ishlashiga xam bog’liq emas. Vitamin V₆ va uning xosilalari, xususan piridoksalfosfat faollashib bo’lgan komplekslar translokatsiyasini ingibirlaydi va shu bilanbir qatorda yadrodan retseporlarning chiqishiga zamin yaratadi. Extimol vitamin V₆ va uning xosilalari gormonlar retseptsiyasining fiziologik retseptorlari xisoblanar.
   
4. 
   Xromatinda faollashgan gormon-retseptor kompleksi xromatinning aktseptor joylari bilan bog’lanib, o’zaro ta’sirlashadi va gormonlarning xar tomonlama ta’sirini indutsirlab, transkriptsiya jarayonlarini regulyatsiya qiladi.
   

Xromatin aktseptor joylarining tabiati va u bilan gormon-retseptor kompleksining o’zaro ta’siri xaqidagi masala katta qiziqish uyg’otadi. Aniqlanishicha steroid-retseptorli komplekslar xromatinning deyarli barcha komponentlari, DNK, RNK, ba’zi bir kislotali va asos oqsillar bilan bog’lanishi mumkin. Oxirgi yillarda olingan ma’lumotlarga ko’ra gormon – retseptor kompleksi ta’sirlashuvida polikation xossalar va DNK strukturasining o’ziga xosligi ustunlik qiladi. Bunda DNK gormon-retseptor kompleksini xujayra yadrosiga translokatsiyasini ta’minlashi, xromatin tuzilmasining o’zgarishida, shuningdek transkriptsiya darajasining spetsifik o’zgarishini ta’minlashi mumkin. Oxirgisi aloxida axamiyatga ega, negaki transkriptsiya jarayoni steroid-retseptor kompleksining fiziologik ta’sirida asosiy xisoblanadi. Bu tomondan quyidagi ikkita fakt e’tiborimizni tortadi.
Birinchi fakt bir qator eksperimental modellarda olingan. Ularda sichqonlar sut bezi o’smasining MMTV virusi, tovuqlar tuxum yo’lining ovalbumin geni ishlatilgan va gen injenerligi metodi bilan tozalab olingan glyukokortikoidlar yoki progesteron yordamida genomda cheklangan miqdordagi aktseptor lokuslarining mavjudligi aniqlandi. Ular gormon-retseptor kompleks bilan tanlab ta’sirlashish qobiliyatiga ega. Bunday klonlangan lokuslar gormonga bog’liq mRNK kodlovchi genomning regulyator uchastkalarida joylashgan. Spetsifik nukleotid ketma-ketliklar gormon-retseptor komplekslarni assotsiatsiya tezligidan uncha katta bo’lmagan tezlikda bog’laydi.
Yana aniqlanishicha ko’pchilik xollarda gormon samarasi gormon-retseptor kompleksi kontsentratsiyasiga bog’liq. Shu bilan birga xujayraning gormonga spetsifik reaktsiyasi tsitozol retseptorlarining zaxirasi tugamaguncha oshib boraveradi. Shuningdek gormon-retseptor komplekslar xujayra yadrosida xromatinning nospetsifik destabillashuvini amalga oshiradi va uning umumiy transkriptsiya faolligi 1.6-3 marta oshadi. Xromatinning tuzilmaviy qayta qurilishi spetsifik gormonal samaralar bilan ijobiy korrelyatsiyada bo’ladi. Aftidan mRNK va oqsillar sintezida cheklovchi mexanizm aynan xromatinni gormon-retseptor kompleksi bilan nospetsifik bog’lanishi xisoblanadi.
Yuqorida aytib o’tilgan ma’lumotlarni muvofiqlashtirish uchun ikkita mexanizmning mavjudligi xaqidagi faraz aytib o’tilgan: a) selektiv samara mexanizmi, ya’ni komplekslarni DNK ning cheklangan spetsifik aktseptor uchastkalari bilan tanlab bog’lanishi; b) intesiv samara mexanizmi, ya’ni komplekslarni DNK ko’pchilik uchastkalari bilan to’yinmagan bog’lanishi. Birinchi mexanizm gormonal samaraning sifat, ikkinchi mexanizm esa miqdoriy tomonini aks ettiradi.

1. 
   Shunday qilib gormon-retseptor kompleksi xromatin bilan ta’sirlashb muayyan mRNK, shuningdek rRNK sintezi darajasini spetsifik ravishda o’zgartiradi.
   
2. 
   gormon-retseptor komplekslarini yadro xromatini bilan o’zaro ta’sirini ko’rib chiqib, ko’rsatib o’tilgan ta’sir natijasida yadro retseptorlarining xossalarini o’zgarishiga to’xtalib o’tish zarur. Eng avvalo xujayra yadrosiga komplekslar translokatsiyasi jarayonida ularda 0.3-1 M KCl da eruvchan retseptorlarning to’planishi ro’y beradi. Biroq shu bilan birga yadroda KCl da erimaydigan boshqa retseptorlar xam to’planadi. Xujayra tipi, gormon tabiatiga, uning dozasiga va vaqtiga qarab yadro retseptorlarining KCl ga sezgir formalari yadrodagi umumiy komplekslar miqdorining 5 dan 90% ga bo’lishi mumkin. Ba’zi bir mualliflar tomonidan o’tkazilgan tadqiqotlar retseptorlarnig aynan mana shu formasi transkriptsiya jarayonlarining spetsifik regulyatsiyasi uchun faol ekanligi aniqlandi. Biroq boshqa tadqiqotchilarning ma’lumotlari KCl-erimaydigan retseptorlarning to’planishi retseptor tsiklining terminatsiyasiga aloqador deb o’ylashga asos beradi.
   
3. 
   Retseptor yoki G’ va steroid metabolizm fermentlari kabi terminatsiyaning maxsus faktorlari retseptorlarning ishchi tsiklini tugatadi deb xisoblanadi.
   
4. 
   Aniqlashicha steroid gormonlarning xujayraga samarasi yadroda transkriptsiya darajasining o’zgarishi bilan bog’liq. Biroq xujayralarning ba’zi-bir tiplarida steroidlarning bir qator muxim samaralari posttranskriptsion darajalarda ekstranuklear ravishda amalga oshirilishi mumkin. Xuddi shu usulda estrogenlar ta’sirida bachadonga prostaglandinlarning otilib chiqishi amalga oshadi. Extimol bu steroid- retseptor kompleksning nafaqat yadro, balki polisomalar, retikulum membranasi, tsitoskelet komponentlari bilan o’zaro ta’siri bilan bog’liq bo’lsa kerak.