Kurs ishi mavzu: Odamda neyrogenerativ kasalliklar va gen terapiyasi

I-Bob Neyrodegenerativ kasalliklar 1.1. Neyrodegenerativ kasalliklar Altsgeymer kasalligi
Altsgeymer kasalligi (AD) neyrodegenerativ kasallik boʻlib, xotiraga asta-sekin taʼsir qiladi va kognitiv degradatsiyaga olib keladi. Global miqyosda ham, maʼlum nomzod genlarda ham epigenetik modifikatsiyalar ushbu kasallikning etiologiyasiga hissa qoʻshadi deb hisoblanadi. Oʻlimdan keyingi miya toʻqimalarining immunogistokimyoviy tahlili bir nechta tadqiqotlarda 5-metilsitozin (5mC) va 5-gidroksimetilsitozin (5hmC) ning nazorat guruhiga nisbatan global pasayishini aniqladi. Biroq, qarama-qarshi dalillar bir xil toʻqimalarda ushbu epigenetik belgilarning yuqori darajalarini koʻrsatdi. Bundan tashqari, bu modifikatsiyalar AD patofiziologiyasi bilan bogʻliq boʻlgan toʻqimalarda erta taʼsir koʻrsatadi. Genlarning promotorlarida 5 mC mavjudligi odatda genlarning sustlashishi bilan bogʻliq. Oʻn-oʻn bir translokaz (TET) orqali 5 mC oksidlangan mahsulot boʻlgan 5hmC gen ekspressiyasining faollashuvi bilan bogʻliq deb hisoblanadi, ammo bu faollashuvning asosiy mexanizmlari toʻliq tushunilmagan.Tadqiqotlar boʻyicha metilomik tahlil natijalarining oʻzgarishidan qatʼi nazar, maʼlumki, 5hmC mavjudligi miya hujayralarining differentsiatsiyasi va qarishi bilan ortadi. Bundan tashqari, 5hmC yuqori tarqalgan genlar boshqa yoshga bogʻliq neyrodegenerativ kasalliklarning patologiyasida ham ishtirok etadi va ionlarni tashish, neyron rivojlanishi va hujayra oʻlimining asosiy regulyatorlari hisoblanadi. Masalan, AD miyasida araxidon kislotasidan yalligʻlanishga qarshi vositachilarni ishlab chiqaradigan 5-Lipoksigenaza (5-LOX) fermentining haddan tashqari ifodalanishi 5-LOX gen promotor hududida 5hmC ning yuqori tarqalishi bilan bogʻliq.

Amyotrofik lateral skleroz

Turli transkripsiya joylarida DNK modifikatsiyalari neyrodegenerativ kasalliklarga hissa qoʻshishi koʻrsatilgan. Bularga amyotrofik lateral skleroz (ALS) bilan bogʻliq boʻlgan motor neyronlari funksionalligi kabi zararli transkripsiya oʻzgarishlar kiradi. ALS bilan ogʻrigan bemorlarda mushak atrofiyasiga hissa qoʻshadigan yuqori va pastki motor neyronlarining degeneratsiyasi asosiy genlar guruhidagi xromatin modifikatsiyalari bilan bogʻliq. Epigenetik hodisalar bilan tartibga solinadigan muhim saytlardan biri 9p21 xromosomasi ichida C9orf72 da geksanukleotidning takroriy kengayishidir. C9orf72 bilan bogʻliq CpG orollarining gipermetilatsiyasi ALS taʼsirlangan toʻqimalarda takroriy kengayish bilan bogʻliqligi koʻrsatilgan. Umuman olganda, C9orf72 genining ovozini oʻchirish haploinflamatsiyaga olib kelishi mumkin va shuning uchun kasallikning namoyon boʻlishiga taʼsir qilishi mumkin. Xromatin modifikatorlarining faolligi ham ALS tarqalishi bilan bogʻliq. DNMT3A muhim metillovchi vosita boʻlib, ALS bilan kasallanganlarning markaziy asab tizimlarida mavjudligi koʻrsatilgan. Bundan tashqari, ushbu de novo metil transferazaning haddan tashqari ifodalanishi, shuningdek, motor-neyron analoglarining hujayra oʻlimiga ham taʼsir qiladi. RNK/DNK bogʻlovchi oqsilni kodlaydigan FUS genidagi mutatsiyalar ALS bilan sababiy bogʻliqdir. Bunday mutatsiyaga ega boʻlgan ALS bemorlari DNKning shikastlanish darajasini oshiradi. FUS geni tomonidan kodlangan protein DNKning shikastlanishiga javob berishda qoʻllaniladi. U DNKning ikki zanjirli uzilishlariga jalb qilinadi va bunday uzilishlarning rekombinatsion tiklanishini katalizlaydi. DNKning shikastlanishiga javoban, FUS oqsili gistonlarning epigenetik oʻzgarishida qoʻllaniladigan giston deasetilaza I bilan ham oʻzaro taʼsir qiladi. Bu oʻzaro taʼsir samarali DNK taʼmirlash uchun zarur. Ushbu topilmalar epigenetik signalizatsiya va DNKni tiklashdagi nuqsonlar ALS patogeneziga yordam beradi.

Neyro-onkologiya

Miya hujayralaridagi DNK profilidagi koʻplab genetik va epigenetik oʻzgarishlar oʻsimta hosil boʻlishi bilan bogʻliq deb hisoblanadi. Ushbu oʻzgarishlar, oqsil funksiyalaridagi oʻzgarishlar bilan bir qatorda, nazoratsiz hujayra koʻpayishi, kengayishi va metastazni keltirib chiqarishi koʻrsatilgan. Deletsiya, translokatsiya va amplifikatsiya kabi genetik hodisalar onkogenlarning faollashishiga va oʻsimtani bostiruvchi genlarning deaktivatsiyasiga olib kelsa-da, epigenetik oʻzgarishlar asosiy xromatin modifikatsiyalari orqali xuddi shu genlarni susaytiradi yoki yuqori tartibga soladi.

Neyrotoksiklik.Neyrotoksiklik toksinlarning kimyoviy, biologik yoki jismoniy taʼsiri natijasida markaziy yoki periferik asab tizimiga etkazilgan zararni anglatadi. Neyrotoksiklik har qanday yoshda sodir boʻlishi mumkin va uning taʼsiri neyrotoksinning taʼsir qilish mexanizmiga va taʼsir qilish darajasiga qarab qisqa muddatli yoki uzoq muddatli boʻlishi mumkin.

Baʼzi metallar asosiy biokimyoviy va fiziologik yoʻllardagi roli tufayli muhim hisoblanadi, qolgan metallar esa muhim emas. Muhim boʻlmagan metallar hech qanday biologik yoʻlda maqsadga xizmat qilmaydi va ularning aksariyati miyada mavjudligi va toʻplanishi neyrotoksiklikka olib kelishi mumkin. Ushbu muhim boʻlmagan metallar tanada topilganida, bogʻlanish joylari uchun muhim metallar bilan raqobatlashadi, antioksidant muvozanatni buzadi va ularning miyada toʻplanishi depressiya va aqliy zaiflik kabi zararli yon taʼsirlarga olib kelishi mumkin. Havo, suv va oziq-ovqat manbalari va maishiy mahsulotlarda muhim boʻlmagan ogʻir metallar kontsentratsiyasining oshishi surunkali taʼsir qilish xavfini oshirdi.Asetillanish, metillanish va giston modifikatsiyasi eng keng tarqalgan epigenetik belgilardan biridir. Ushbu oʻzgarishlar DNK ketma -ketligiga toʻgʻridan-toʻgʻri taʼsir qilmasa ham, ular gen ekspressiyasi uchun zarur boʻlgan promotor yoki kuchaytiruvchi hududlar kabi genetik komponentlarga kirish imkoniyatini oʻzgartirishi mumkin. Tadqiqotlar shuni koʻrsatdiki, onaning qoʻrgʻoshin (Pb) ning uzoq muddatli taʼsiri homila epigenomidagi hududlarda, masalan, Alu1 va LINE-1 oraligʻidagi takrorlanuvchi ketma-ketliklar (IRSs) metilatsiyasining pasayishiga yordam beradi. Ushbu IRSlarning gipometilatsiyasi hayotning keyingi davrida saraton va otoimmün kasalliklar xavfining oshishi bilan bogʻliq. Bundan tashqari, tadqiqotlar surunkali prenatal Pb taʼsiri va Altsgeymer va shizofreniya kabi nevrologik kasalliklar, shuningdek, rivojlanish muammolari oʻrtasidagi bogʻliqlikni aniqladi. Bundan tashqari, qoʻrgʻoshinga haddan tashqari taʼsir qilish natijasida kelib chiqadigan atsetilatsiya va metilatsiya oʻzgarishlari neyrogenez va neyronlarni farqlash qobiliyatining pasayishiga olib keladi va natijada miyaning erta rivojlanishiga toʻsqinlik qiladi.Muhim metallarga haddan tashqari taʼsir qilish epigenomga zararli oqibatlarga olib kelishi mumkin. Masalan, marganets odatda organizm tomonidan kofaktor sifatida ishlatiladigan metall qonda yuqori konsentratsiyalarda mavjud boʻlsa, u markaziy asab tizimiga salbiy taʼsir koʻrsatishi mumkin. Tadqiqotlar shuni koʻrsatdiki, marganetsning toʻplanishi dopaminerjik hujayralar oʻlimiga olib keladi va natijada Parkinson kasalligi (PD) boshlanishida rol oʻynaydi. Parkinson kasalligining oʻziga xos xususiyati — miyada a-sinukleinning toʻplanishi. Marganetsga koʻproq taʼsir qilish asetilatsiyani kamaytirish orqali protein kinaz C delta (PKCd) ning regulyatsiyasini pasayishiga olib keladi va a-sinuklein oqsilining notoʻgʻri qatlamlanishiga olib keladi, bu agregatsiyani taʼminlaydi va dopaminergik hujayralarning apoptozini qoʻzgʻatadi.