Kurs ishi mavzu: Odamda neyrogenerativ kasalliklar va gen terapiyasi

Etiologiya

Ikki gen, NPC1 va NPC2, BNP-S paydo bo'lishi uchun javobgardir. Taxminan 95% hollarda bemorlarda NPC1 mutatsiyasi mavjud. Bu gen 18 q11-q12 xromosomasida joylashgan va 25 ta ekzondan iborat; uning umumiy ketma-ketligi 57052 kb.NPC1 1278 aminokislotadan tashkil topgan va asosan kech endosomalar konvertida joylashgan 13 domenli membranali glikoproteinni kodlaydi. Asosiy funktsional sterolga sezgir ketma-ketlik (aminokislotalar 615-797) lipid almashinuvida ishtirok etadigan boshqa oqsillar - HMG-CoA reduktaza va SREBP (sterolni tartibga soluvchi elementni bog'lovchi oqsil) bilan homologdir. Bundan tashqari, NPC1 geni mahsulot oqsilining tuzilishi oqsil-oqsil o'zaro ta'siri uchun javob beradigan ikkita intraluminal ketma-ketlikni o'z ichiga oladi. Ulardan birinchisi (855-1098 aminokislotalar ketma-ketligi) sink barmoqli naqshli sistein o'z ichiga olgan halqa bo'lib, asl gendagi barcha mutatsiyalarning 1/3 qismining maqsadi hisoblanadi; ikkinchisi leysin fermuar naqshini o'z ichiga olgan yuqori darajada saqlanib qolgan N-terminal domenidir (25-264-ketliklar). Bugungi kunga kelib, ushbu genda taxminan 60 ta polimorfizm va 334 ta mutatsiya (Inson gen mutatsiyasi ma'lumotlari) haqida xabarlar mavjud bo'lib, ulardan 228 tasi noto'g'ri va bema'ni mutatsiyalar, 46 ta kichik va 7 ta katta o'chirishlar, 26 tasi splicingga ta'sir qiluvchi mutatsiyalar, 24 ta kichik va 1 ta katta insertatsiyalardir. . Ushbu ro'yxatga qo'shimcha ulanish joylarini yaratadigan intron ketma-ketligidagi mutatsiyalar ham kiradi. Genotip-fenotipik mutatsiyaga bog'liqlik bo'yicha adabiyotlarda kasallikning og'irligi va bema'ni mutatsiyalar, shuningdek, o'qish doirasidagi siljish bilan bog'liq o'zgarishlar o'rtasidagi bog'liqlik haqida dalillar mavjud. Missense mutatsiyalari, o'z navbatida, odatda sterolni bog'laydigan domen va sistein halqasining disfunktsiyasi uchun javobgardir (klinik jihatdan bu turdagi buzilish kasallikning eng engil kursi bilan tavsiflanadi).Ushbu gen uchun asosiy mutatsiyalar mavjud emas, ammo G'arbiy Evropa millatiga mansub odamlar orasida eng ko'p uchraydigan mutatsiyalar p.I1061T va p.P1007A bo'lib, ular 20-25% hollarda aniqlanadi va rivojlanishga moyil bo'lgan homozigot holatidadir. BNP-S ning klassik balog'atga etmagan shakli. Geterozigotli holatda mutatsiya kasallik belgilarining keyingi hayotda namoyon bo'lishiga yordam beradi. Qolgan 5% hollarda kasallikning sababi NPC2 (xromosoma 14 q24.3, 5 ekzon) va uning mahsuloti, 132 aminokislotadan iborat va sterolga sezgir yuqori hidrofobik eruvchan lizosomal oqsilning o'zgarishi hisoblanadi. 1: 1 stoxiometrik nisbatda xolesterinni bog'lash uchun yaqinlik (Kd = 30-50 nM) ketma-ketligi ("cho'ntak").
Ba'zi mualliflar xolesterin almashinuvida (ya'ni, uni lizosomalardan tashish) o'z funktsiyalarini bajarish jarayonida ikkala turdagi genlar mahsulotlarining bir-biri bilan o'zaro ta'sirining ehtimoliy qobiliyatini qayd etdilar. Ma'lumki, oddiy hujayralarda LDL endositozi tomonidan so'rilgan past zichlikdagi lipoproteinlar kech endosomalarga / lizosomalarga kiradi, ular erkin xolesterinni chiqarish uchun gidrolizlanadi, bu esa o'z navbatida endosomalardan membranaga tez ko'chiriladi. BNP-S bilan har qanday NPC genlarining parchalanishi endotsitoz tomonidan tutilgan xolesterinning metabolizmi va ishlatilishi bilan bog'liq jarayonlarning o'ziga xos ajralishiga olib keladi, bu esa uning parenximal organlar hujayralarining lizosomalarida to'planishiga va ikkilamchi xolesterolga olib keladi. asab to'qimalarida sfingolipidlar (xususan, glikosfingolipidlar) almashinuvining buzilishi ... Oxirgi kuzatish alohida e'tiborga loyiqdir, chunki xolesterin almashinuvini qo'llab-quvvatlovchi tizimlarning etarli darajada ishlashi markaziy asab tizimining neyronlarining normal ishlashida katta ahamiyatga ega (inson miyasi organizmdagi barcha esterlanmagan xolesterinning 25 foizini o'z ichiga oladi). ).Markaziy asab tizimida BNP-C bilan xolesterin esterifikatsiyasining buzilishi va uning va GM2, GM3 gangliozidlarining, shuningdek, kech endosomalar / lizosomalarda bis-monoatsilgliserol fosfatning cho'kishi kuzatiladi. Bundan tashqari, erta endosomalar hajmining oshishi va lizosomal gidrolazalarning, xususan, katepsin D darajasining oshishi kuzatiladi. Bu jarayonlar, ayniqsa, markaziy asab tizimida, mikrogliyada, miya poyasining neyronlarida va Purkinje hujayralarida namoyon bo'ladi. serebellum. Shunga qaramay, neyronlar va gliadagi xolesterinning faol to'planishiga qaramasdan, asab to'qimalarida umumiy xolesterin miqdori sezilarli darajada oshmaydi. Buning sababi, ehtimol, BNP-C bilan xolesterin sintezining intensivligi asosiy fermentlarning shakllanishini sekinlashtirish orqali sezilarli darajada kamayadi.
Otofagiyaning kuchayishi hodisasi ham markaziy asab tizimida xolesterinni to'plash jarayoni bilan chambarchas bog'liq. Bu qaramlik filipin bilan bo'yalgan xolesterin yaqinida autofagiya marker oqsili -LC3 ning immunopozitiv to'planishini aniqlash natijasida isbotlangan. Hujayralardagi autofagosomalar sonining ko'payishi, shuningdek, neyrodegeneratsiyaga olib keladigan neyroinflamatuar jarayonlarning rivojlanishi qayd etildi. Shu bilan birga, xolesterin metabolizmidagi barcha kuzatilgan o'zgarishlarning o'zaro bog'liqligi va disfunktsiyaning rivojlanishida NPC genlarining buzilishi aniq ishtirok etishiga qaramay, bugungi kunga qadar ushbu genlarning oqsil mahsulotlarining o'ziga xos roli haqida aniq tushuntirish yo'q. tasvirlangan patologik hodisalar hali aniqlanmagan.Niemann-Pick kasalligining klinik ko'rinishi, S turi
Kasallik tizimli xarakterga ega va asosan taloq, jigar va miyaga ta'sir qiladi, bu bir qator visseral, nevrologik va psixiatrik kasalliklarda namoyon bo'ladi. Aynan shu organlarning disfunktsiyasi namoyon bo'lishining o'ziga xos kombinatsiyasi bo'lib, bemorda differensial diagnostika jarayonida S tipidagi Niemann-Pick kasalligi borligiga shubha qilish imkonini beradi. Visseral ko'rinishlarga splenomegaliya, gepatomegaliya, yangi tug'ilgan chaqaloqning uzoq muddatli xolestatik sariqligi, homila tomchilari va astsitlar, shuningdek,o'pka patologiyalarining spektri (alveolyar lipidlar )kiradi.


II.Alstgeymer kasalligi va gen terapiyasi 2.1.Alstgeymer kasalligi Preddemensiya o’rnini Alsgeymer kasalligining keyingi bosqichi — erta demensiya egallaydi. Xotirada pasayish o’sib boradi, agnoziya paydo bo’la boshlaydi — idrokning har xil turlarini buzish (taktil, vizual, eshitish). Biroq, ongning sezgirligi saqlanib qoladi. Nutqni, idrokni, ijro etuvchi va motor funksiyalarini buzilishi ko’pincha qayd etiladi. Uzoq o’tmishdagi voqealar, uzoq vaqtdan beri qabul qilingan aniq faktlar, yaxshi o’rganilgan avtoulovning kundalik funksiyalari haqida gap ketganda, ular yangi ma’lumotlarga qaraganda kamroq unutiladi. Demensiyaning dastlabki bosqichlarida so’z boyligi kamayadi. Nutq tezligi pasayadi, harakatlarning muvofiqlashtirilishi buzilishi mumkin, bu esa kundalik hayotiy faoliyatni amalga oshirishni qiyinlashtiradi.
Keyin yengil demensiya paydo bo’ladi, unda yuqorida sanab o’tilgan alomatlar kuchayadi, harakatlarning muvofiqlashtirilishi tobora buziladi, o’qish va yozish qobiliyatlari yo’qoladi. Bemor asosiy kundalik funksiyalarni bajarishi mumkin (kiyinish, gigiena protseduralarini bajarish va h.k.), ammo vaqt o’tishi bilan unga ham yordam kerak bo’ladi. Uzoq muddatli xotira buzila boshlaydi, xulq-atvori anormalliklari paydo bo’ladi, ular odatda kechqurun kuchayadi: ko’z yoshlari, asabiylashish, tajovuzkorlik, hattoki beparvolik bo’lishi mumkin. Bu qarindoshlar va yaqinlar uchun og’ir bo’lishi mumkin.
Kasallikning so’nggi bosqichi og’ir demensiya. Ushbu davrda bemor tashqi yordamga to’liq bog’liq bo’lib, uning nutqi qismli iboralardan iborat bo’lib qoladi, so’z boyligi minimal darajada bo’ladi. Bemor odatda befarq bo’ladi, uning mushak massasi sustlashadi va barcha zarur harakatlarni yordamisiz bajarolmaydi. Ko’p holatlarda harakatsizlik o’limga sabab bo’lgan pnevmoniya va bosim yaralarini keltirib chiqaradi.
Kasallikning sababini aniq ko’rsatib bo’lmaydi. Bugungi kunda Alsgeymer kasalligining paydo bo’lishi uchun uchta gipoteza mavjud. Xolinergik gipotezasida kasallik neyromediator atsetilxolin sintezining pasayishiga, ya’ni nerv-mushak tarqalishi uchun javob beradigan biologik faol modda kelishi aytiladi. Ushbu nazariya birinchi bo’lib paydo bo’lgan, ammo bugungi kunda olimlar uni shubha ostiga olishmoqda, chunki asetilkolin muvozanatini tiklaydigan dorilarni qo’llash kasallikni davolashda yaxshi samara bermaydi. Biroq, bu gipoteza Alsgeymer kasalligi uchun parvarishlash terapiyasining bir qator usullarini yaratishga xizmat qildi.