O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
3.4. Sitoxroma P450 oilasi Jigardagi oksid modda almashinuvining ko‘p qismi sitokrom tomonidan katalizlanadi, P450 (CYP) “Tabiatning benzinli manba chirog‘i” deb ataluvchi bu ajoyib ferment guruhi keng ko‘lamdagi organik molekulalarning diapazonini oksidlangan metabolitlarga aylantiradi. P450 tizimi farmakologiya sohasi uchun juda muhim, bunga sabab bu tizim butun insoniyatga tegishli bo‘lgan bio- o‘zgarishlarning deyarli to‘rtdan uch qismini kataliz qiladi. Inson genomida 57 CYP genlari mavjud bo‘lib, bu genlar o‘z ichiga bir necha faol bo‘lmagan psevdogenlarni oladi, bu psevdogenlar endobiotiklar metabolizmida ishtirok etadi. 15 15 Guengerich FP. Cytochrome P450 and chemical toxicology. Chem Res Toxikol. 2008;21:70–83. 74 Inson jigari o‘nlab CYP izoformalarini tashkil etib, bu izoshakllar keseno- biotiklar metabolizmiga yetib boradi, biroq bu quyi guruhda vazifa bir hilda taqsimlanmaydi, chunki atigi 5 izoshaklgina (CYP1A2, -2K9, -2K19, -2D6 va - 3A4) inson metabolizmining 90% ni tashkil etadi. Bu guruhda vazifa teng taqsimlanmasada, CYP3A4 dori vositalarining deyarli yarmini metobollashtiradi (rasm 3.7). 2E1 inson tanasida dori vositalari almashinuvida unchalik ahamiyatga ega bo‘lmasada, uning ksenobiotiklar bio-o‘zgarish idagi ahamiyati salmoqli. 3.7-rasm. O‘nlab izoshakllar (CYP450) garchan ish vazifasi bir maromda taqsimlanmagan bo‘lsada, kishilarda moddalar almashinuvi jarayonidagi “og‘ir ish” ning katta qismini bajaradi. CYP3A4/5 izoshakllar farmakologik dori vosita- larining moddalar almashinuvi jarayoni davomida katta ahamiyatga ega. 2E1 ko‘plab sun’iy kimyoviy moddalar almashinuvida faol ishtirok etib, toksikologida katta ahamiyatga ega. 1. CYP 450 harakatining molekulyar jihatlari. CYP izoshakllar o‘rta miqdordagi 500 aminokislotani o‘z ichiga olgan oqsil moddalarni tashkil etadi. Aminokislotalar odatiy 48-56 кDa vazniga ega. Bu guruh vakillari asosan jigarda uchraydi, shuningdek, CYP 3A oqsillari ta’siri ichak devorlarida ham namoyon 75 bo‘ladi. Boshqa to‘qimalar buyrak, o‘pka, tuxumdon, miya va terida ham uchraydi. Katalitik bo‘lim CYP tizimining markazini namoyon etadi, bunga sabab u gema guruhining asosini tashkil etadi, bu guruh oqsilga bog‘liq. Gem (gemoglobinning tarkibida oqsil bo‘lmagan qismi) ning ichki qismidagi qizil qon pigment gemoglobinning kislorod keltiruvchi protez guruhi molekula substratining oksidlanish jarayonida jadal ravishda oksidlanish-qaytaqaytarilish reaktsiyalarini bosib otadi - substrat va molekulyar kislorodni - O 2 tutashtirgandan so‘ng gem qayta tiklovchi kofaktor yordamida keluvchi ekvivalentlarning ta’minlanishi orqali oksidlanish-qaytaqaytarilish reaktsiyasiga duch kelib, P450 sitoxroma-reduktazlari yordamida amalga oshadi. Xuddi elektostantsiya qo‘shni shaharni elektr manbai bilan ta’minlaganidek reduktaza ham muxim yordamchi oqsil bo‘lib, CYP guruhiga yaqin joylashgan, har bir reduktaza 30 ga yaqin oqsillarni qayta tiklovchi ekvivalentlar bilan ta’minlaydi. Billur (Kristal) tizimlarining ortib borishi CYP izoformalaridagi asosni ksenobiotiklar oksidlanishida ta’minlab beradi. Ksenobiotik CYP yordamida oksidlanishi uchun gidrofobik katalizator bo‘limida joylashgan bo‘lishi lozim. 2. CYP yo‘llarining sekinlashuvi. CYP ning qay individual izoshakli qiziqish uyg‘otgan dori vositasini metabolizm jarayoniga olib kelishini anglash organizmdagi dori vositalarining o‘zaro bog‘liqligini qay darajada ekanligini tushunib yetishga turtki bo‘ladi: agar bir vaqtda tanaga yuborilayotgan ikki dori vositalari jigarning aynan bir izoshakli uchun raqobatlashayotgan bo‘lsa, ular bir- birini organizmdan siqib chiqarishga harakat qiladi va bu hayot uchun havfli bo‘lgan salbiy oqibatga olib kelishi mumkin. Bir qator klinik jihatdan ahamiyatga ega bo‘lgan dori vositalarning o‘zaro bog‘liqlik holatlari tog‘ridan-tog‘ri jigar izoformalarining o‘zaro bog‘liqlik darajasi bilan bog‘liq. Normal vaziyatda individiumlar biror substrat ta’siri ostiga tushsa, u holda molekulalar uchun hech qanday qarshiliksiz CYP ning faol bo‘lgan qismiga yo‘l ochiladi (3.8-a rasm). Eng ko‘p o‘xshashlikka ega bo‘lgan molekula raqobat ingibitor vazifasini bajaradi va boshqa molekulaga (substratga) to‘siqliq qilib 76 oksidlanishni oldini oladi (3.8-b rasm). Bir-biri bilan raqobatli bo‘lgan ingibitorlar va substratlar ko‘pincha o‘xshash tizimga ega bo‘ladi. Bundan farqli o‘laroq bir-biriga o‘xshash bo‘lmagan ingibitorlar va substratlar bir-biri bilan raqobatlashmaydi, bunday hollarda substratlar hech qanday to‘siqga uchramaydi (3.8-c rasm). Jismoniy hihatdan raqobat ro‘y berma- gan vaqtdagi holat CYP tizimini o‘zgartiradi va faollik buziladi va substratlar bilan bo‘lgan o‘xshashlik kamayadi. Shu tarzda katolik samaradorlik qisqaradi. Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|