O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
3.8-rasm. Normal vaziyatda bir substratga bo‘lgan ta’sir katalizatorga yo‘lni hech
bir to‘siqsiz ochib beradi (A), bir-biriga yod bo‘lgan moddalarning o‘zaro toksikologik jihatdan bog‘liqlik holati ko‘p hollarda tuzilish jihatdan o‘xshash bo‘lgan molekulalarni bir-biriga nisbatan raqobatlashuviga olib keladi (B), kamdan-kam hollarda toksik modda faol markazda o‘zgarish sodir etadi (C). 3. Induktsiya. Jigar faoliyati va to‘qimalarning ksenobiotiklar metaboliz- miga bo‘lgan layoqati ovqatlanish, yosh chekish va dori vositalarning ta’siri ostida o‘zgaradi. Molekulyar jihatdan ksenobiotiklarning uzoq muddatli ta’siri jigar fermentlari darajasini oshiradi, bu holat induktsiya holati deb ataladi 77 4. Polimorfızmlar.Ksenobiotik bio-o‘zgarish turlarining genetik hilma- hilligi dori vositalari va boshqa ksenobiotiklarning toksikokinetik jihatlaridagi o‘zaro hilma-hillikning asosiy sababidir. Gendagi aynan ma’lum bir aminokislota- larda farqlanuvchi ksenobiotik metabolizm fermentlarining genotipik tafovutlari shaxsning toksik moddalarga bo‘lgan sezuvchanlik holatini o‘zgarishiga olib keladi. Bunday holatlarni o‘rganuvchi toksikologiyaning bo‘limi toksikogenetika yoki toksikogenomika deb ataladi. Bu bo‘limlar genlarning toksikologik jihatini ahamiyatli ravishda keng ko‘lamda o‘rganadi. Butun dunyoning 1% dan ortiq aholisida uchrovchi ksenobiotik bio-o‘zgarishlardagi genetik tafovutlarni o‘rga- nadi. Genom DNK si ketma-ketligidagi bir nukleotid almashinuv polimorfızm- larning keng tarqalgan shakli hisoblanadi. Ketma-ketlikning boshqa tafovutlari deoksinukleotidil, genning tafovut nusxalari (masalan, takrorlanish) va genlar konversiyasi (masalan, xromosomalar rekombinatsiyasi orqali) ni o‘z ichiga oladi. Polimorfızmlarning fenotipik ta’siri gen va gendagi mutatsiyaga uchragan gen mahsulotiga bog‘liq: ba’zi polimorfızmlar ferment faoliyatiga minimal ta’sit etadi, boshqalari esa butunlay funktsional bo‘lmagan oqsil mahsulotlarini keltirib chiqaradi. Bunday tafovutli holatlar muayyan ksenobiotiklarning metabolik taqdirini ahamiyatli ravishda o‘zgartirib yuborishi mumkin. Polimorfızmlar toksikogenetikaning deyarli barcha sohalarida ishtirok etuvchi genlarda aniqlandi, tashuvchi ksenobiotiklardan tortib, metabolizm jarayonida ishtirok etuvchi fer- ment katalizatorlarigacha, shuningdek, glyukuronidlashuv, sulfatlashuv va atsetatlashuvda. Yuzlab tadqiqot ishlari N-atsetllashuv va glutatyon konyugatsiya bo‘yicha olib borildi. Tarixdan asosiy e’tibor CYP2D6 polimorfızmlarga qaratilgani ma’lum, bunga sabab yurak-qon tomir kasalliklari dori vositasi debrizoksin va spartainlarga nisbatan bo‘lgan talab. Debrizoksinning singimaslik holati polimorfızmlarga bog‘liq bo‘lib, bemorlar etnik kelib chiqishiga ko‘ra quyi-guruhlarga ajratildi. Masalan 5-10% Kavkazliklarda metobollashuv-singish yaxshi kechmaydi, osiyo aholisi orasida esa kasallik 1% tashkil etadi. Shu yosinda CYP2D6 genida 110 dan ziyod polimorfızmlar topildi. Aynan bir xromosomada mavjud genetik varyantlar 78 allelle deyiladi. Keng ko‘lamdagi CYP2D6 allellelarning topilishi kishilarni aniq fenotipik guruhlarga ajratish imkonini berdi. Ayni paytda 3 guruh mavjud bo‘lib bular yomon singuvchi, normal singuvchi, ultra-singuvchidir. Yomon singuvchi guruhiga mansub kishilar ko‘pincha G → A o‘tish , mutatsiya jarayonida bo‘ladi va hech qanday oqsil moddasi ishlab chiqarilmaydi. Ultra-singuvchi guruh fenotipi genlarning takrorlanishi natijasida ro‘y beradi, shuni aytib o‘tish joizki bir necha shved oila vakillarida CYP2D6 genining 13 marotaba qaytarilishi kuzatilgan. So‘nggi yillarda AQShda o‘tkazilgan keng ko‘lamdagi izlanish ishlari ultra-singish genotipini aholining 1,5% da aniqladi. Bunday holatlarni o‘rganish bemorlarning saraton o‘simtasiga qarshi qo‘llaniladigan dori vositasi tamoksifenning toksiklik darajasini iloji boricha kamaytirish imkonini beradi. Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|