O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
3.6-rasm. Joseph va hamkasblari tomonidan ishlab chiqilgan zamonaviy tasnif
tizimi tashqi kimyoviy moddalar uchun metabolik jarayonning to‘rt keng tarqalgan turini qayd etadi. Ko‘rsatilgan misollar (masalan, parasetamol, benzol, safrol) tasvirlangan reaksiyalar organizmda tegishli birikmalarni hosil qilgan metabolitlar umumiy sonining atigi bir kichik majmuidir. Birinchi faza o‘z ichiga tiklovchi modda almashinuvini (metabolizm) o‘z 67 ichiga oladi. Bunda qo‘shimcha vodorod atomlari molekulaga qo‘shilishi holati kuzatiladi yoki kislorod atomlarining chiqib ketish holati (rasm 3.6.a). Bunga keng ko‘lamdagi misolni aytadigan bo‘lsak, Prontosil sulfanilamidni shakllantirishda tiklovchi modda almashinuvi bosqichini bosib otadi (3.6-a rasm). Sulfanilamid dori vositasi dietilenglikol bilan aralashtirilgnda 1930-yillarda AQShda nefrotoksisite epidemiyasini keltirib chiqargan. Tiklovchi modda almashinuvi bosqichi keng ko‘lamdagi jarayon emas, biroq ba’zi hollarda ayrim kimyoviy moddalarni toksik holatga olib keladi va DNK ga zarar yetkazadi. Masalan, saraton kasalligini keltirib chiqaruvchi holat. Ichak mikrobiomasi. Reduktiv reaktsiyalar uchun kislorod miqdori kam bo‘lgan muhit afzal bo‘lganligi bois bu jarayon jigarda kamdan-kam hollarda uchraydi, chunki jigar-ga doimiy ravishda kislorod bilan to‘yingan qon borib turadi. Bundan farqli ravishda inson oshqozon-ichak yo‘lining quyi qismlarida kislorod hajmi ancha past darajada bo‘lib, bu anaerobik mikroorganizmlarining ko‘payishiga olib keladi va natijada yangi reduktiv bio-o‘zgarishlar kelib chiqadi. An’anaviy tarzdagi mikro-biologiya usullaridan foydalangan holda ovqat hazm qilish yo‘lining quyi qismidagi bakteriyalar ko‘payishini qayd etish jarayoni bir qator qiyinchiliklarni yuzaga keltiradi, biroq muayyan bakteriyalarni aniqlash bo‘yiсha molekulyar usullarning mavjudligi “ichakdagi mikrobioma” bo‘yiсha tadqiqot izlanish ishlarini olib borilishini yengillashtiradi. Axlat tahliliga ko‘ra, inson organizmidan ahlat chiqish yo‘lida 200 atrofida bakteriyalar turi mavjud. Garchan ichak mikrobiomasi inson bilan bog‘liq dori moddalar almashinuvi metabolizmida kam ahamiyat kasb etsada, uning farmakologiya sohasidagi ba’zi dori vositalari hususiyatlarinini aniqlanishida katta ahamiyatga ega. Melamin ofati. Melamin laminat, qoplamalar, plastik va oshxona idish- tovoqlarini ishlab chiqarishda ishlatiladi. 2007-2008-yillarda melamin bir qator hayot uchun havfli bo‘lgan buyrak jarohati holatiga sabab bo‘lgan va bundan insonlar va hayvonlar aziyat chekkanlar. Oziq-ovqat mahsulotlari va bolalar ozuqasi orqali ziyon yetib borgan. So‘nggi ofat taxminan 249000 xitoy go‘daklariga ziyon yetkazdi va go‘daklarning 50000 dan ziyodi kasalhonalarga 68 yotqizildi va 6 holat o‘lim bilan yakunlandi. Bu ofatning omili qalbakilashtirilgan ozuqa bo‘lib, ular tashxis qilinganda melamin aralashmasi aniqlangan, bunga sabab melamin aralashtirilgan oziq-ovqat mahsulotlarida oqsil moddasining ko‘rsatkichi asliga nisbatan yuqori chiqishidir. Bundan xabardor bo‘lgan ba’zi noinsof ishlab chiqaruvchilar sifati past bo‘lgan oziq-ovqat mahsulotlarini yuqori narxda pullaganlar. Bu patologik holatga zaif go‘daklar organizmi dosh bera olmagan. Buyrak faoliyati unchalik yaxshi bo‘lmagan kishilarda melamin buyrak va qovuq (siydik yoli) da “tosh” cho‘kmasi paydo bo‘lishiga olib keladi. Melamin va kyanurik kislota orasidagi kuchli bog‘lanish oqibatida buyrakda katta miqdorda kristal chokmalar paydo bo‘ladi. 14 Kalamushlarda o‘tkazilgan tajribada 4 kun davomida antibiotiklar yordamida muolaja olib borilgan va natijada ichak bakteriyasi ahamiyati o‘z tasdig‘ini topgan. Boshqa toksik holatlarda ham ichak mikrobiomasining ahamiyatini belgilashda tadqiqot ma’lum bir qulayliklarni yaratib berdi. 2. Oksidlashgan metabolism. Metabolik o‘zgarishlarning ikkinchi o‘ta muhim sinflaridan biri bu oksidlanish reaktsiyalaridir. Bunday molekulyar o‘zgarishlar organik kimyogarlarga yaxhi tanish bo‘lib, kaliy permanganat yoki osmiyum tetroksit kabi organik moddalar sinov naychasida oksidlovchi modda bilan aralashtirilib reaktsiyaga kirishtiriladi. Tanada bunday oksidlash reaktsiyalari fermentlar orqali katalizatorlashtiriladi va odatda kislorod tanaga begona hisoblangan moddaga qoshiladi, masalan, gidroksil guruhini benzolga qo‘shilishi orqali fenol shakllantiriladi Shu bilan bir qatorda oksidlanish jarayoni molekuladan vodorod atomini chiqarib tashlash orqali ham yuzaga kelishi mumkin, masalan spirtli ichimliklardagi etanol atsetaldegidga aylantirilganida. Organizmda kseno- biotiklarning oksidlanishida muhim katalizator tsitroxroma P450 fermenti hisob- lanadi, ehtimol bu biologiya sohasida eng ko‘p o‘rganilgan oqsillar guruhidir. 3. Konyugativ metabolism. Oksidlanish reaktsiyasiga qo‘shimcha ravishda 14 Zheng X, et al. Melamine-induced renal toxicity is mediated by the gut microbiota. Ski Transl Med. 2013;5(172):172ra22. 69 ushbu reaktsiyaga bog‘liq bo‘lgan zaharli ksenobiotiklar soni nuqtai-nazaridan konyugativ reaktsiyalar toksikologiya sohasida katta ahamiyatga ega (3.6-b rasm). Tashqi kimyoviy moddalar bilan buyrakda allaqachon mavjud bo‘lgan gidrofil moddalarining o‘zaro kimyoviy reaktsiyaga kirishishi oqibatida metabolitlarning turli sinflari yuzaga keladi, bular konyugatlar deb nomlanadi. Birinchi marotaba bunday reaktsiya 1824-yil nemis tadqiqotchisi Fridrix Voxler tomonidan olib borilib oydinlash-tirilgan, bunda tadqiqotchi benzoy kislotasini itlarga yuborilgan va ularning peshobidan gippurik kislotasini olgan (glitsin bilan konyugat). Ko‘plab tashqi muhitdan kirib keluvchi kimyoviy moddalar konyugativ yo‘llar bilan metobollashtirilgan bir paytda boshqa bir kimyoviy moddalar tanaga kirishdan oldin oksidlovchi metabolizm holatini talab etadi. Ahamiyat bersangiz, ko‘pgina konyugativ usullar nafaqat tashqaridan kirib keluvchi kimyoviy moddalar metobollashuvida ishtirok etadi, balki shuningdek, ular ko‘plab endobiotiklarni ham metobollashtiradi. Ko‘p hollarda genlardagi nasliy kamchiliklar, ya’ni defektlar turli darajadagi klinik sindromlar bilan bog‘liq bo‘lib bu asosiy endogenlarning metabolizmdagi o‘zgarishida namoyon bo‘ladi. Glyukuronidlashuv. Insonlarda konyugativ transformatsiya’ning eng ko‘p uchrab turuvchi turi o‘z ichiga glyukuronidlashuv reaktsiyasini oladi, bunda fermentlar guruhi ta’siri bo‘lib, ular glyukuronoziltransferazlar deb ataladi. Biokimyo sohasida bu nom uning dastlabki vazifasidan kelib chiqgan holda berilgan. Glyukuronoziltransferazlar glyukuron kislotasi guruhini jigardagi “kofak- tor” dan nukleofil kimyoviy moddasiga o‘tkazib glyukuronid konyugatni shakl- lantiradi. Bu reaktsiya nukleofillik tiklash reaktsiyalariga o‘xshash. Bu ferment katalizatorlari odatda UGT yoki UDP glyukuronoziltransferazlar deb qisqartma shaklda beriladi. Jigar hujayralari ichidagi UGT oqsillari odatda (istisno holatlar ham mavjud) lipidlarga boy bo‘lgan endoplazmik retikulum ichida joylashgan. Shuningdek endoplazmik retikulumda CYP fermentlar ham joylashgan. Endoplazmik retikulum kichik konveyer kamari kabi lipofillik kseno- 70 biotiklarni CYP oqsillarini katalitik bo‘limga yetkazilishi vazifasini bajaradi. Bu bo‘lim UGT fermentlarni substratlar bilan ta'minlanishini kafolatlaydi. Substrat odatda lipofillik bo‘lib kislorod, oltingugurt yoki azot atomi kabi tarkiblarga ega. Bunday substratlar aglykonlar deb nomlanadi. Sulfatlashuv. Sulfatlashuv konyugativ reaktsiyalarning muhim guruhi sanalib sulfonat guruhini (SO 3 ) kofaktordan (PAPS – 3′-fosfoadenozin -5′- fosfosulfat) nukliofillik ksenobiotikga o‘tkazadi. Ko‘p hollarda bu reaktsiya substratlar sulfatlashuvi jarayonida yuzaga keluvchi sulfat guruhlarini shakllanishi sababli sulfatlashuv yo‘llari deb ataladi. Biroq bunday atash maqsadga muvofiq emas, chunki sulfatlashuv, shuningdek, azotdan iborat bo‘lgan substratlar bilan ham yuz beradi. Bu reaktsiyalar sulfotransferazlar (SULT) tomonidan katalizatorlashtiriladi. Turli hil fermentlar guruhi oshqozon-ichak yo‘li, jigar, buyrak, trombotsitlar va miyada uchraydi. Biotransformatsiyaning boshqa genlaridan farqli o‘laroq SULT- genlari homila to‘qimalarida uchraydi. 50 dan ziyod SULT-genlari inson genomida mavjud bo‘lib, ular 10 asosiy guruhga bo‘linadi (3.1-jadval). SULT fermentlar deyarli sitozolik hujayralarda mavjud bo‘lib, bunday reaktsiya mahsulotlari odatda suvda yaxshi eruvchanlik hususiyatiga ega. Minglab ksenobiotiklarni metobollashtirishdan tashqari, SULT lar, shuningdek, muhim hisoblangan endobiotiklarni ham qayta shakllantiradi, ya’ni dopamine va o‘t kislotalarining suvda eruvchan shakllari yuzaga keladi. 3.1-jadval Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|