Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

Печеночная желтуха. Этиология. Причиной возникновения пече­ночной желтухи является прежде всего действие этиологических факторов, вызывающих повреждение гепатоцитов (инфекция, ток­сические, в том числе лекарственные, вещества, внутрипеченочный холестаз), а также наследственный дефект захвата, конъюгации и выведения билирубина из гепатоцита.
Патогенез. Выделяют следующие патогенетические разновидно­сти печеночных желтух:
1. Печеночная желтуха вследствие нарушения захвата билирубина гепатоцитом может возникнуть: а) в результате уменьшения в пече­ночной клетке содержания белков Y (лигандина) и Z, обеспечиваю­щих перенос билирубина через цитоплазматическую мембрану из крови в клетку (при белковом голодании;; б) из-за конкурентного торможения захвата билирубина (рентгеноконтрастными вещества­ми, некоторыми медикаментами, например антигельминтными пре­паратами); в) вследствие генетически детерминированного наруше­ния структуры мембраны васкулярного полюса гепатоцитов (это ве­дет к изменению проницаемости мембраны), отщепления в ней сво­бодного билирубина от связи с альбумином и переноса билирубина в гепатоцит (при наследственном синдроме Жильбера—Мейленграх-та). При этом уже вторично не происходит конъюгация билирубина и возникает непрямая гипербилирубинемия (увеличивается количе­ство свободного билирубина). В моче и кале снижается содержание стеркобилина из-за нарушения образования глюкуронидов билиру­бина в гепатоцитах и, следовательно, их производных в желчных ка­нальцах и кишечнике.
2. Печеночная желтуха вследствие нарушения конъюгации билиру­бина с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой в мембране эндо-плазматического ретикулума возникает при снижении активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, катализирующей этот процесс.
Такой механизм развития печеночной желтухи отмечается при фи­зиологической желтухе новорожденных, у недоношенных детей, при
вскармливании грудным молоком матери с высоким содержа­нием прегнандиола (эстрогены подавляют активность УДФ-глюку­ронилтрансферазы, конкурируя с билирубином за связь с ней), при­менении ряда лекарственных препаратов (викасол), гипотиреозе, а также наследственном дефиците фермента (синдром Кригле-ра-Найяра, синдром Жильбера). Отсутствие или понижение актив­ности УДФ-глюкуронилтрансферазы обусловливает нарушение об­разования связанного билирубина, количество которого в желчи уменьшается, что приводит к снижению выделения стеркобилина с калом и мочой. В то же время в крови возрастает концентрация не-конъюгированного билирубина — непрямая гипербилирубинемия. Вы­сокий уровень свободного билирубина при синдроме Кригле-ра-Найяра вызывает тяжелую энцефалопатию из-за развития ядер­ной желтухи.
3. Печеночная желтуха вследствие нарушения экскреции билируби­на из гепатоцита в желчевыводящие пути развивается при измене­нии проницаемости билиарной части цитоплазматической мембра­ны печеночной клетки, цитолизе гепатоцитов, разрыве желчных ка­нальцев, сгущении желчи и закупорке внутрипеченочных путей {внутрипеченочный холестаз).
Изолированное нарушение выведения конъюгированного били­рубина имеет место при наследственных синдромах Дубина-Джон­сона (с выраженной пигментацией печени в результате накопления в ней субстратов типа меланина как последствие сниженной экскре­торной функции гепатоцита) и Ротора, когда в крови увеличивается содержание связанного билирубина — прямая гипербитрубинемия. отмечается билирубинурия и в то же время пониженное выделение стеркобилина с калом и мочой.
Значительно чаще уменьшение выделения билирубина в той или иной мере сочетается с нарушением его захвата, внутриклеточного транспорта, конъюгации гепатоцитом. Таков механизм возникнове­ния печеночной желтухи при повреждении клеток печени (гепато-целлюлярная желтуха) и внутрипеченочном холестазе (холестатиче-ская желтуха), что наблюдается при вирусных, инфекционных, ток­сических (в том числе медикаментозных) гепатитах, обменных гепа-тозах, циррозе печени (например, первичном бил парном циррозе), диффузной инфильтрации печени при лейкозах, гемохроматозе.
При повреждении печеночных клеток возникает сообщение между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосуда­ми, через которое желчь поступает в кровь и частично в желчевыво­дящие пути. Отек перипортального пространства также может спо­собствовать обратному всасыванию желчи из желчных ходов в кровь. Набухшие клетки сдавливают желчные протоки, создавая механическое затруднение оттоку желчи. Метаболизм и функции печеночных клеток нарушаются. При гепатоцеллюлярной и холестатической разновидности пече­ночной желтухи резко снижается экскреция конъюгированного би­лирубина в желчь, и он поступает из патологически измененных ге-патоцитов в кровь, возникает прямая гипербилирубинемия. В то же время в крови повышается уровень свободного билирубина - непря­мая гипербилирубинемия, что связано со снижением таких функций гепатоцита, как захват, внутриклеточный транспорт свободного би­лирубина и его связывание в глюкурониды. Попадание в кровь вме­сте с желчью желчных кислот обусловливает развитие холемического синдрома. Уменьшение поступления желчи в кишечник (гипохолия, ахолия) ведет к понижению образования метаболитов билирубина и их выделения с калом и мочой (следы стеркобилина), а также по­явлению симптомов ахолинеского синдрома. Насыщенный желтый цвет мочи объясняется повышенным содержанием в ней прямого билирубина (билирубинурия) и уробилина, который недостаточно разрушается в печени после поступления в нее благодаря печеноч-но-кишечному кругообороту, попадает в общий кровоток и выво­дится почками (уробилинурия).
Повреждение печеночных клеток воспалительно-дистрофичес­ким процессом при гепатоцеллюлярной и холестатической формах печеночной желтухи сопровождается развитием не только экскре­торной, но и печеночно-клеточной разновидности печеночной не­достаточности с нарушением всех функций печени, в том числе метабо­лической и защитной. При этом нередко понижается свертывание крови.