Учебно-методическое пособие для студентов, интернов и слушателей фува медицинских вузов Волгоград 2004г. Ббк

Дефицит α₁-антитрипсина
α₁-Антитрипсин представляет собой полиморфный гликопротеид, синтезируемый преимущественно гепатоцитами и альвеолярными макрофагами. α₁-Антитрипсин действует как ингибитор трипсина и некоторых других протеаз. Дефицит этого протеина является причиной эмфиземы у взрослых и заболевания печени у детей. Предполагается, что 15-20% всех заболеваний печени в детском возрасте обусловлено именно этим врожденным дефектом.
Недостаток α₁-антитрипсина – наиболее распространенная генетическая причина холестаза у детей первого года жизни и наиболее частое показание для трансплантации печени среди генетических и метаболических заболеваний.
Протеин α₁-антитрипсин кодируется единственным геном Pi хромосомы 14q31-3.2 . Заболевание связано с мутациями (PiZZ, PiZnull, PiMalton фенотипы), которые приводят к нарушению функции данного протеина. У гомозигот по дефектному Z-гену наблюдается тяжелая недостаточность α₁-антитрипсина, а при электрофорезе в крахмальном геле вместо нормально PiMM-белка обнаруживается малоподвижный PiZZ-белок. Частота встречаемости генетического дефекта - 1 на 2000-7000 новорожденных. Поражение печени обусловлено накоплением α₁-антитрипсина в гепатоцитах.
Количественное определение α₁-антитрипсина в сыворотке крови у детей с подозрением на его дефицит может приводить врачей в заблуждение, поскольку при всех воспалительных процессах оно закономерно повышается. Диагноз может быть установлен при исследовании фенотипа α₁-антитрипсина с помощью электрофореза с изоэлектрическим фокусированием. Возможно также генотипирование с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплификации геномной ДНК.
При изучении функциональных проб печени у детей, дефектных по PiZZ-белку, в 50% случаев выявляются отклонения от нормы, но только 10-15% таких детей имеют клинические проявления. Диагноз ставится на основании определения в сыворотке крови низкого уровня α₁-антитрипсина (менее 1 г/л) и обнаружении PiZZ белка.
Клиническая картина проявляется тяжелым холестазом. При тяжелом течении смерть наступает на первом году жизни. В большинстве случаев желтуха регистрируется уже в неонатальном периоде, но клиника гепатита может разворачивается и в течение первых 4 месяцев жизни, а у 1-2% - в раннем детском и даже взрослом возрасте. У детей наблюдается отставание в развитии, гепатомегалия. У ряда больных может формироваться первичный цирроз без предшествующих клинических проявлений (в том числе без желтухи). Острые вирусные гепатиты (в том числе А) могут значительно утяжелять страдание и определять прогноз для жизни.
Наличие дефицита α₁-антитрипсина должно предполагаться во всех случаях гепатита новорожденных или необъяснимых заболеваний печени у детей. У взрослых заболевание может проявляться бессимптомным циррозом, прогрессирующим от микро- к макронодулярному и осложняющемуся впоследствии гепатоцеллюлярной карциномой.

Болезнь Вильсона-Коновалова

Гепатоцеребральная дистрофия (гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вильсона-Коновалова) – прогрессирующее поражение центральной нервной системы, при котором поражаются подкорковые нервные узлы и печень. Относится к наследственным метаболическим поражениям печени.
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но встречаются и спорадические случаи. Проявляется недостаточностью функции печени с нарушением синтеза церулоплазмина (медной оксидазы), входящей в состав α ₂-глобулина и удерживающей медь в связанном состоянии.
В нормальных условиях 5% абсорбированной в кишечнике меди транспортируется в связи с альбумином, а 95% - в комплексе с церулоплазмином, также синтезируемым в печени. При гепатолентикулярной дегенерации осуществляется повышенная абсорбция меди в кишечнике и снижение ее экскреции с желчью. Вследствие этого увеличивается содержание в крови меди, не связанной с церулоплазмином. Избыток свободной меди откладывается в печени в виде комплекса с цитоплазматическими белками гепатоцитов. Повышенное накопление меди приводит к блоку сульфгидрильных групп в окислительных ферментах, нарушению дыхания и гликолиза, токсическому воздействию с формированием хронического гепатита, жировой дистрофии или ХАГ с исходом в цирроз. Наряду с печенью накопление меди происходит в серых ядрах головного мозга, роговой оболочке глаза и в почках.
Болезни свойственно скрытое течение. Выделяют три стадии заболевания: латентную с неспецифическими морфологическими изменениями в печени, стадию ХАГ и стадию цирроза печени.
Клиническая картина складывается из симптомов токсической дистрофии печени и изменений в подкорковых образованиях мозга. Может протекать в различных вариантах, затрудняющих диагностику.
В детском возрасте преобладают симптомы поражения печени, хотя до пятилетнего возраста клиника гепатита зачастую не выражена. В раннем возрасте основным клиническим проявлением болезни может быть гепатомегалия, иногда выявленная совершенно случайно.
При развитии у ребенка клиники гепатита он может быть как острым, так и хроническим (с формированием цирроза) или молниеносным. Неврологическая симптоматика (тремор, дизартрия, утрата контроля тонких движений, судороги, гиперкинезы) чаще встречается у детей старше 10 лет.
У большинства больных выявляют значительное увеличение размеров печени и у 50% - спленомегалию. При высокой активности процесса выражены симптомы астенизации, диспептичесия, отмечается гиперферментемия и умеренная гипергаммаглобулинемия. Накопление меди в роговичном кольце выявляется при обследовании окулистом с использованием щелевой лампы (кольцо Кайзера-Флейшера).
Диагноз гепатолентиулярной дегенерации на стадии ХАГ устанавливают по низкому уровню церулоплазмина в плазме крови, наличию неврологической симптоматики и отсутствию маркеров вирусных гепатитов.