O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
10.5-rasm. Kanserogen modda bo‘lgan PAU benzo[α]pirenning uning so‘nggi
DNK hosilasini shakllantiradigan diol-epoksid metabolitlariga bo‘lgan faollashuvidagi asosiy bosqichlar. 260 BaP reaktiv DNK dagi zarar yetkazuvchi metabolitlari shakllanishi uning saraton chaqirish xususiyati muqarrar bo‘lgan bir holatda genotiksik karsenogenlarning prototipi hisoblanadi. Yutilgan tutundan o‘pkaga so‘rilish natijasida, BaP 3-bosqich PAU biofaollashtirish jarayon orqali o‘zining asosiy genotoksik metabolitiga aylana oladi. 66 Birinchi bosqichda CYP1B1 kislorod atomini BaP ga mikrosomal epoksid gidroliz EPHX1 tomonidan keyinchalik 1,2-digidrosid metabolitlar (diollar) ga aylanadigan epoksiya turlarini shakllanishi uchun kiritadi. Ikkinchi CYP-katalizlangan bosqich yakuniy toksik metabolit, 7.8-9,10- epoksid (BPDE) ni shakllantiradi. Ko‘plab epoksidatsiya jarayonlari uchrab turadigan bir paytda eng muhimlari BaP 7,8-diol-9,10-epoksidlari (BPDE lar) ni shakllantirishda diol guruhlaridan iborat bo‘lgan bir xil benzo bog‘larining oksiginatsiyasini qamrab oladi. Bu reaktiv elektrofillar saratonning kelib chiqishida muhim ravishda qatnashadi. Chekuvchilarda diol epoksidlarining shakllanish kinetikasi borasida yaqinda o‘tkazilgan tekshiruvlardan biri shuni aniqladiki, qondagi konsentra- tsiyalar sigaret chekishning 15-30-daqiqalarida o‘zining eng yuqori darajasiga ko‘tariladi. BaP ga ko‘ra stereokimyoviy mulohazalar 4 ta turli xil bo‘lgan izomerik 7,8-9-10-diol-epoksidlari shakllanishi mumkinligini isbotlab turadi. Vaholanki, ulardan atigi ikkitasi Salmonella testida mutagenik xususiyatni namoyish etgan bir paytda bittasi sichqon terisi o‘sma tekshiruvida o‘simtani keltirib chiqaradi. Diol-epoksidining DNK bilan reaksiyalari xususan 2′-deoksigenosin (N 2 ) yoki 2′-deoksiadenozin (N 6 ) tomonidan qamrab olingan egzosiklik aminlar (-NH 2 ) guruhini keltirib chiqaradi. Bu hosilalar DNK replikatsiyasi jarayonida samaradorlik bilan o‘rniga qo‘yish mutatsiyasiga o‘zgaradi (ya’ni, G→T va A→T mutatsiyalari BPDE - munosabatdagi hujayralarda tez-tez paydo bo‘lib turadi). Garchi yirik PAU hosilalari ba’zida replikatsiyaga to‘sqinlik qilsa-da, 66 Kasiviswanathan R et al. Translesion synthesis past acrolein-derived DNA adducts by human mitochondrial DNA polymerase γ. J Biol Chem. 2013;288:14247–55. 261 harakati yetishmovchiligi mavjud bo‘lgan polimerlar DNK tartibiga xatolik- larni keltirib chiqargan holda bu jarohatlangan joylar yonidan o‘tishi mumkin (ya’ni, “xatolik yuz bergan o‘tish”). Mutatsiyalar miqdoriga yana qo‘shimcha- siga PAU hosilasi o‘rin olgan DNK tartibida yonma-yon joylashgan nukleotid- lar ham ta’sir etadi. Karsenogenlik xususiyatiga ega bo‘lgan PAU lar tez-tez o‘sishni normallashtirib turuvchi proto-onkogenez yoki o‘simtani yashiruvchi genlardagi “qaynoq nuqtalar” da mutatsiyalarga sabab bo‘lib turadi. Ras oilasi vakillari (masalan, K-Rasdagi kodon-12) yoki o‘simtani beki- tuvchi p53 lardagi qaynoq nuqtalarda uchraydigan, PAU lar keltirib chiqargan mutatsiyalar o‘pkadagi tamaki karsenogenligida ayniqsa ahamiyat- li hisoblanadi. Hosila shakllanishi DNK ning ikki tomonlama burchagi PAU ning katta bir qismiga moslashish uchun katta qayishishni boshdan kechirishiga ishonch hosil qiladi. Naijada kelib chiqqan DNK molekulasining ushbu shakl o‘zgarishi garchi protienlarning jarohatlangan sohalarni yo‘qotishdagi samara- dorligi qisman hosilaning stereokimyosi va u yashaydigan yonma-yon joylashgan tartib hisobiga amalga oshsa-da, genomni nazorat qiluvchi NER protienlarinig tanishiga sabab bo‘ladi. PAU hosilalari shuningdek, o‘sishning to‘xtashi va ko‘payayotgan hujayralarning hujayra doirasining G1 fazasidan S fazasiga tashilishini to‘xtatib qoyilishiga ham sabab bo‘lishi mumkin. O‘sishi to‘xtatib qoyilgan holat DNK hosilalari yig‘ilishiga vaqt oladi yoki DNK da yirik shikast aniqlansa, hujayralar apoptoz orqali tanadan chiqarib tashlanishi ham mumkin. O‘simtani bekituvchi p53 apoptotik va anti- apoptotik yo‘laklarni, NER yo‘llarini va o‘sishni to‘xtatib qoyuvchi bog‘lam- larni normallashtirib turuvchi murakkab harakatlardan foydalangan holda DNK hosilalaridan tashkil topgan hujayralarning asosiy tashkillashtiruvchisi hisoblanadi. Kuchlanish faollashtirilgan kinaz, p38 MAPK, ham PAU ko‘r- satilgan genomlarni o‘z ichiga oladigan hujayralarni normallashtirib turadi. PAU keltirib chiqaradigan mutatsiyalariga yana bir usul DNK dagi “non-informatsional” joylarni keltirib chiqaradigan ifloslanish jarayonlari orqali boradi. Bu shikastlanishlar diol-epoksidi yo‘lagiga turl ixil metabolik usullar 262 orqali ko‘tarilishi ehtimoli bor. PAU metabolizmining boshqa kichik-kichik yo‘llari 1-elektron oksidlangan radikallari bilan bir qatorda orto-kenonlar oksidlanish-qaytarilishining shakllanishini o‘z ichiga oladi. Misol uchun, PAU ning radikal metabolitlari asoslani shakar-fosfat DNK zanjiriga mahkamlovchi N-glikozil suyagini kuchsizlantirish bilan deoksigenozin yoki deoksiadenozin qoldiqlarida turg‘un bo‘lmagan hosilalarni shakllantirishi mumkin. To‘g‘ridan-to‘g‘ri ifloslanish orqali hosil bo‘lgan, hosilaviy asosning yo‘qotilishi DNK polimerlari tomonidan replikatsiya davomida normal namuna rolini namoyish etolmaydigan “tuban o‘rin” larni shakllantiradi. Ikkin- chisi, odatda, bu o‘rinlarga ishlov berishda, ya’ni DNK sintezini amalga oshishini ta’minlagan holda deoksiadenozinni kiritishda “A-qoida” ga amal qiladi. Bu xavfli urinishlar natijada to‘g‘ri tartibni shakllantirish uchun to‘g‘rilash yo‘laklariga bog‘liq. Bu turdagi ifloslanish hodisalari PAU lar tomonidan mutatsiyalarni keltirib chiqarishda muhim omil bo‘lib xizmat qiladi. 2) Tamakining belgilangan N-nitros aminlari (TBNA). Nikotin tamaki tutunidagi tobe’ qilib qo‘yuvchi asosiy komponent bo‘libgina qolmay, yaxshi o‘rganilgan karsenogenlarning muhim sinfi, N-nitroz aminlarini o‘z ichiga oluvchi bir qancha yuqori darajada zaharli bo‘lgan ximikatlarning kimyoviy o‘tmishdoshi ham hisoblanadi (10.6-rasm). NNN nikotinning N-demetilatsiyasi bilan boshlanadigan va pirrolidin halqali nitrogenning nitrozatsiyasini ergashtirib keladigan 2-bosqich tartibi orqali shakllanadi. Biroq NNK N-metil pirrolidin halqasining ochilishini keltirib chiqaradigan bevosita nitrozatsiya bosqichi orqali shakllanadi (10.6-rasm). Tamaki tutuni shuningdek, ba’zi bir kemiruvchi turlarda o‘pka saratonini keltirib chiqaruvchi N-nitrisoditilamin singari “generik” N-nitros aminlardan tashkil topgan, biroq ularning sigaret tutunidagi darajalarining nikotindan ajralib chiqqan tamakining belgilangan N-nitros aminlari bilan bog‘liqligi past hisoblanadi. Tamaki mahsulotlaridagi TBNA konsentratsiyalari ko‘pincha boshqa yegulik mahsulotlaridagi generik N-nitroz aminlarining konsen- tratsiyasini yirik miqdorda oshirib yuboradi. TBNA garchi sanoatdagi 263 tashabbuslar ba’zi bozorlarda bu muammoning ko‘lamini kamaytirgan bo‘lsa ham turli xil “tutunsiz” tamaki mahsulotlarida, ayniqsa, AQSh va Yevropada sotiladigan nam burunaki tamakining ba’zi brendlari uchun beriladigan xabarlar bilan yanada yuqori darajada uchraydi. Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|