O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
10.6-rasm. Tamakiga ishlov berish va sigaretning yonish jarayonlarida
nikotinning nitrozatsiyasi N-nitrosonornikotin (NNN) and 4-metilnitrosamino (NNK)-1-(3-piridil)-1-(butanon) kabi kanserogenik tamakining belgilangan nitroz aminlarini keltirib chiqaradi. NNN va NNK o‘zlarining yirik miqyosdagi karsenogenlik xususiyati tufayli ko‘p e’tiborni jalb etsa-da, tamakida ko‘p sonli TBNA lar uchraydi (masalan, NNN (N-nitrosonornikotin), NNK((4-metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1- butanon) , NAB (1-nitrosoanabazin) and NAT ( N-nitrosoanatabin)). Har ikkala birikma, ayniqsa, NNK ning kalamushlar, sichqonlar va olmaxon singari turlardagi o‘pka karsenogenlariga ta’siri juda yuqori. NNK ning zamonaviy toksikologiyaga ma’lum bo‘lgan eng katta ta’sirga ega bo‘lgan va qayta-qayta yangilanaveradigan o‘pka karsenogeni ekanligi bahslarga sabab bo‘lishi 264 mumkin. NNN va NNK ning eng kam dozalarigina hayvonlarda o‘pka rakini keltirib chiqaradi (masalan, o‘simtalar normal chekish holatlari ostida chekuvchilar tomonidan erishilganlariga o‘xshaydigan muqobil turlarni o‘lchov- chi dozada paydo bo‘ladi). Buning ustiga, ba’zi konserogenlarga oxshamagan holda, NNN va NNK “yovvoyi turdagi” labaratoriya hayvonlarida karsenogenlarga bo‘lgan ta’sirchanlikni oshirishda genetik manipulatsiyaga bo‘lgan ehtiyojsiz ham o‘simtalar keltirb chiqaradi (masalan, DNK ning tuzuvchi genlari yoki o‘smani bekitadigan genlarning ochirilishi). NNN va NNK shuningdek, nafaqat o‘pkada, balki burun to‘qimalarida, jigar va me’da osti bezi singari chekuvchilarda o‘sma paydo bo‘lishiga qarshilik ko‘rsatishi qiyin bo‘lgan organlarda o‘sma chaqirish bilan multi-organ kanserogen hisoblanadi. TBNA yaqinda qadoqlangan tamaki tarkibida kam miqdorda mavjud bo‘ladi va asosan, tamaki yonish jarayoni bilan bir qatorda barglarni olinishi, ishlov berish va quritish jarayonlarida ham shakllanadi. TBNA miqdorini sezilarli tarzda pasaytiradigan tamakiga ishlov berishning tartibi mavjud, biroq bu xavfsizlantiruvchi usullarning savdoga oid tamaki ishlab chiqarishda keng qo‘llanilishi yoki qo‘llanilmasligi noma’lum. TBNA miqdori tamaki sifatiga ko‘ra farq qiladi va nikotinning nikotin demetilatsiyasi uchun kamay- tirilgan sig‘imli variantlari odatda, past TBNA miqdorini ishlab chiqaradi. Tamaki yonish jarayonida TBNA ning shakllanishi biroz kutilmagan bo‘lishi mumkin va ahamiyatga molik xilma-xilliklar sigaret ishlab chiqarilgan mamlakatga qarab sigaret yonib turganda chiqadigan tutun va kashandaning o‘pkasiga ketadigan tutunda ayon bo‘ladi. Umuman olganda, tutun orqali tashiladigan NNN ning darajalari NNK nikidan oshiqroq bo‘ladi. Turli xil sigaretlarda NNN darjalarining xalqaro qiyoslamalari ishlab chiqarilish mamlakatlariga bog‘liq tarzda NNN va NNK darajalarida anchagina xilma- xilliklarni aniqladi. NNN va NNK metabolizmi insonlarda va boshqa turlarda chuqur 265 o‘rganilgan. Ko‘p sonli metabolitlar denitrozatsiya yo‘laklari, N-oksidatsiyasi yoki piridin halqasining gidroksilatsiyasi orqali shakllanadigan soni jihatdan kichik mahsulotlari o‘z ichiga olgan holda xabar berildi. NNK jihatdan asosiy natija karbonil guruhining NNAL (4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanol) ni shakllantirish uchun qisqarib ketishini qamrab oladi. Keyin NNAL turli xil NNAL-glusuronidlarni shakllantirish uchun tuslanishli metabolizmni boshdan kechiradi. NNAL va uning glusuronidlangan metabolitlari tamaki tutunining keng qo‘llaniluvchi biomarkerlari hisoblanadi. Chekmaydiganlardan (masalan, kashandalar bilan bir uyda yashovchi bolalar va oila a’zolari, kazinolar, barlar, restoranlardagi mijozlardan) olingan qon va siydik namunalaridagi NNAL-glusuronidlarini fosh etib tashlash ba’zi mamlakatlarda jamoat joylarida chekishning kamaytirilishida ko‘makchi bir vosita bo‘lgan edi. Bir bog‘liq birikma, izo- NNAL yuzalarda yig‘ilib qolgan (“uchlamchi” tamaki tutuni deb nomlanadigan) tutun xavfining muhim bir biomarkeri hisoblanadi. Kanserogenlarning ko‘rinishidan NNK ning asosiy metabolik natijasi CYP fermentlari tomonidan α-gidroksilatsiyasini qamrab oladi. Bu oksidlanish reaksiyalari NNK tomonidan qamrab olinadigan ochiq halqali zanjirdagi nitroz amin guruhiga bog‘langan metil yoki metilen guruhlarini keltirib chiqaradi (rasm 10.7). Bu aniq gidroksilatsiya hodisalari NNK xavfi davomida, ya’ni α-metilen gidroksilatsiyasi yo‘laklari mahsulotidan paydo bo‘ladigan metil hosilasi hamda α-metil gidroksilatsiyasi yo‘lagi orqali shakllanadigan piridiloksobutil hosilalari xavfida to‘qimalardagi proteinlarda (masalan, gemoglabin) yoki DNK da shakllanadigan hosilalarning ikki asosiy sinfini keltirib chiqarganliklari bois ham muhim ahamiyatga ega hisoblanadi. Birinchi o‘rinda, NNKning α-metilen gidroksilatsiyasi DNK ni metal- laydigan reaktiv metil tarqatuvchi modda, metandiazogidroksidni shakllantirishda parchalanib ketadigan turg‘un bo‘lmagan α-gidrosid meta-bolitni keltirib chiqaradi. Bu yo‘lakda shakllangan DNK hosilalari shakllanishi NNK munosabatdagi inson hujayralarida ham hayvon to‘qimalarida ham yaqqol ko‘rinib turadigan 7-metil- deoksigenozin, O 6 -metil-deoksigenozin va O 4 -metil- 266 deoksitimidinlarni o‘z ichiga oladi. Agarda DNK ning tuzuvchi proteinlari tomonidan to‘g‘rilanmasa, O 6 -metil-deoksigenozin singari hosilalar bo‘linish orqali ko‘paygan DNK molekulalarida tez-tez G→A tranzitsiyalari uchrab turishini isbotlagan holda, DNK polimerlari replikatsiyasi jarayonida deoksitimidin bilan nomunosib bo‘lgan “juftlashish” ni boshdan o‘tkazishi mumkin. Garchu bu kabi mutatsiyalar xato juftlangan to‘qimalarni tuzatuvchi yo‘laklar tomonidan to‘g‘rilasa bo‘ladigan bo‘lsa-da, tamaki chekuvchilarning o‘pka o‘smalarida faollashtirilgan onkogenezlardagi bu kabi o‘rindoshlarning o‘ta ko‘p tarqalganligi shuni ta’kidlaydiki, metillangan DNK bazasi shikast- lanishlarining barchasi ham samarali ravishda tuzatilaverilmaydi. NNK ning α-metil gidroksilatsiyasini qamrab oladigan muqobil yo‘laklar turli xil piridiloksobutil hosilalarini shakllantirishda DNK va proteinga zarar yetkazadigan turg‘un bo‘lmagan elektrofillarni keltirib chiqaradi (10.7-rasm). DNK bilan reaksiya davomida piridiloksobutil hosilalari deoksigenozin, deoksisitozin va deoksitimidin bilan bo‘ladigan reaksiyalar orqali shakllanadi (10.7-rasm, faqat N-7 genin hosilasini ko‘rsatadi). Kanserogenezdagi bu turlarning roli yuqorida muhokama qilingan metil- langan asoslarga qaraganda yomonroq o‘rnatilgan bo‘lsa-da, dalilning bir necha yo‘nalishlari piridil-oksobutil DNK hosilalarining tamaki kanserogenezida qatnashishini qattiq ta’kidlaydi. Masalan, piridiloksobutil DNK hosilalari NNK munosabatdagi kemiruvchilarning o‘smaga moyil to‘qimalaridan ajratib olingan DNK da uzoqqa cho‘ziladigan shikastlanishlar sifatida fosh etilgan. Piridiloksobutillangan hosilalarni shakllantiradigan moddalarning ham Salmonella testi yoki sutemizuvchilar tekshiruvlarida metagenikligi aniqlandi. Piridiloksobutil hosilalari, shuningdek, NNK mutagenezidagi sinergistik effektni cheklagan holda zararlangan DNK dagi metillangan asoslarni tuzatadigan metiltransferaza fermentlarining oldini oladi. Va nihoyat, insoniyat ustida o‘tkazilgan tadqiqotlar o‘pka raki bilan og‘rigan chekuvchilarning to‘qimalarida bu kasallikka duchor bo‘lmagan kashandalar bilan qiyoslaganda piridilokso- butil DNK hosilalarining yuqori darajasini aniqladi. |
