O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
- Bu sahifa navigatsiya:
- 10.6. Ta’sir ostidagi genlardagi mutatsiyalar
|
10.11-rasm.
1,3-butadienning DNK dagi deoksidenozin qoldiqlarida promutagenik hosilalarning shakllanishini oshiradigan DNK ning zararlovchi metabolitlarini shakllantirishdagi biofaollashtirishdagi asosiy bosqichlari. Shuni yodda tutingki, sxema o‘ta soddalashtirilgan va epoksid metabolitlari (EB, DEB va EBD) ning DNK hosilasi shakllanishida qatnashish ehtimoli yuqori darajada. Elektrofillik BD metabolitlari, shuningdek, chekuvchilarda va kimyoyiy zavodlarda ishlovchilarda insoniyatga solinayotgan xavfning kerakli biomarkeri sifatida vazifa ado etadigan gemoglabin singari qondagi proteinlarga zarar yetkazadi. Glutasion birlashmalarining murakkablashgan guruhi, shuningdek, jigar va boshqa to‘qimalarda BD ni hosil qiladigan elektrofil metabolitlarning metabolik ishlanish jarayonidan shakllanadi. BD metabolitlarini zaharsiz- lantirishda glutasionning muhimligi glutasion birlashmali yo‘laklar yetishmovchiligi bo‘lgan BD i ko‘rsatilgan ishchilarda gemoglabin hosilalarining yuqori darajasi bilan mustahkamlanadi. 275 10.6. Ta’sir ostidagi genlardagi mutatsiyalar Inson DNK namunalaridagi hosilalarning soniga ko‘ra tahlili tamaki yonish jarayonidan hosil bo‘lgan zaharli moddalar kashandaning o‘pkasida ahamiyatga molik darajada genetik zararni keltirib chiqarishi haqidagi mulohazani isbot etdi. DNK dagi eng reaktiv asos sifatida, tamaki bilan aloqador eng ko‘p uchraydigan yaqinlashuv jarayonlari genonga bo‘ladigan zararni taqozo etadi (10.12-rasm). Chekuvchu kishilardan olingan o‘pka biopsiyasi yoki autopsiyasi materiallarida yoki, ko‘pincha, oq qon hujayralari singari o‘rindosh to‘qima namunalaridagi genin hosilalarining o‘lchovi chekuvchilarda DNK zararlanishiga aniq genotoksik yo‘laklar tomonidan hissa qo‘shilishini qat’iy kimyoviy isbot bilan ta’min etdi. Biroq, kasandalar o‘pkalarida DNK hosilalarining ahamiyatsiz mavjudligini ko‘rsatish bunday zararning saratonning boshlanishi uchun biologik ahamiyatini yetarlicha keng ravishda isbotlab bermaydi: DNK ga bo‘lgan kimyoviy zarar va “dastlabki biologik javob reaksiyasi” o‘rtasida mexanik bog‘liqlikni tashkil etish uchun qo‘shimcha ish talab etiladi. Tamaki yonish jarayonida shakllangan DNK hosilalari kanserogenlik xususiyatini tezlashtirishini chekuvchilarning o‘pkalaridagi ta’sir ostidagi genlarda yig‘iladigan mutatsiyalar spektriga daxldor bo‘lgan bilim isbotlashi kerak bo‘ladi. Insonlardagi saraton kasalliklaridagi mutatsiyalarning keng miqyosdagi izlanishlariga yo‘l ochib beruvchi izchillik bilan boruvchi tezkor texnolgiyalarning mavjudligi bu urinishlarning foydaliligini isbotlamoqda. Bu turdagi dastlabki tadqiqotlarning ko‘pchiligi o‘smani bekituvchi gen p53 va onkogen K-Rasga qaratilgan edi, sababi bu genlar chekish bilan bog‘liq bo‘l- gan o‘pka rakida ko‘p uchraydi. Inson geni mutatsiyalarining davomiy tarzda yangilanib borilayotgan ma’lumotlar bazasi tarmoqda mavjud (masalan, K- Ras uchun ma’lumotlar ombori www.sanger.ac.uk/genetiks/CGP/cosmic/ va p53 ma’lumotlari www-p53.iark.fr da mavjud). Bu ma’lumotlar bazalari G→T transversiyalari va G→A tranzitsiyalari 276 singari hujayra tadqiqotlarida tamaki tutunia kanserogenlari bilan yonma-yon keladigan bir xil mutatsiyalar insonlardagi o‘pka rakidan ajralib chiqqan o‘zgargan genlarda keng tarqalganligini ko‘rstatadi. Chekuvchilardagi p53 va K- Ras mutatsiyalarnini tezlashtirishda genindan kelib chiqqan DNK hosilalarining roliga daxldor fikrlardan uzoqlashilmaganda G→T transversiyalari kashandalarda chekmaydiganlarga qaraganda sezilarli darajada ko‘p tarqalgandir. Saraton genlaridagi mutatsiyalarning taqsimlanishi ta’sir ostida bo‘lgan genlardagi ma’lum moddalarda “barmoq izi mutatsiyasi” ni keltirib chiqarish uchun o‘ziga xos kanserogenlarga bo‘lgan tendensiyaga ta’sir o‘tkazishi ehtimolligiga aloqador fikr-mulohazalar yuritilgan. Masalan, chekish bilan aloqador bo‘lgan o‘smalarda p53 genidagi mutatsiya “qaynoq nuqtalar” i 157-, 158-, 245-, 248-, 249- va 273-kodonlarda yuzaga keladi. Bu mutatsiyaga moyil kodonlarda elektrofil metabolitlarining genin asoslari bilan muqobil reaktiv- likni tasdiqlash uchun bir qancha usullar qo‘llanilmoqda. Misol uchun, mass spekrometriya bilan bir qatorda UvrABK fermentini kesish metodining qo‘llanilishi PAU ning diol-epoksid metabolitlari chekish bilan aloqador bo‘lgan o‘pka raklarida G mutatsiyasining yuqori darajada takroriyligini ko‘rsatuvchi p53 qaynoq nuqtalarda reaksiyaga kirishadi. Bu natijalar chekuvchilarda o‘pka aetiologiyasidagi PAU larning qatnashishini kuchli qo‘llab-quvvatlaydi. Insonlar o‘pka raklaridagi K-Ras mutatsiyalarining bo‘linishi haqidagi tadqiqotlar, shuningdek, G→T transversiyalari va kodon 12 singari odatga ko‘ra mutatsiyaga uchragan o‘rinlardagi hajmi nisbatan kichikroq bo‘lgan G→A tranzitsiyalarining hosil bo‘lishida PAU va NNK dan kelib chiqqan hosilalar- ning ahamiyatini tasdiqladi. K-Ras dagi kodon 12 ning birinchi pozitsiyasida bo‘lgan G→T transversiyalarining PAU xavfi bilan birlasgani aniq, vaholanki, bu kodondagi G→A tranzitsiyalari NNK yoki boshqa TBNA lari tomonidan keltirib chiqarilishi mumkin. Biroq, bu birlashishlar qiziqish uyg‘otayotgan bir paytda, ko‘p sonli genotoksik kanserogenlarning K-Ras ning kodon 12 sini o‘zgartirishi ko‘rsatilganligi sababli ham insoniyatdagi mutatsiyalar haqidagi 277 ma’lumotlar berilayotganda anchagina diqqat talab etiladi 68 . Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|