O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
9.4-rasm. Atsetaldegidning ekzosiklik birlamchi amin guanin bilan (N
2 da) reaksiyasi tabiiy sharoitda yoki probirkadagi N 2 etildeoksiguanoz ( N 2 -etil-dGuo) da beqaror adduktning kelib chiqishiga sababchi bo‘ladi. N 2 -etil-dGuo- alkogol bilan bog‘liq genetik zararning foydali biomarkeridir. N 2 -etil-dGuo moddasi oxir oqibatda siydik yo‘li orqali chiqib ketishiga qaramasdan, bu addukt peshob tarkibiga nisbatan to‘qimalardan olingan DNK namunalarida yaxshroq kuzatiladi: N 2 -etil-dGuo testeroldan olingan peshobda aniqlanganligi sababli, alkogol bilan bog‘liq genetik zararining siydik biomarkeri sifatidagi foydasini aniq belgilash qiyin masaladir. To‘qimalardagi atsetaldegiddan olingan N 2 -etil-dG va boshqa adductlar- ning hosil bo‘lishi alkogol iste’molchilaridagi saraton patogenezida rivojlanish genlari regulyatorining mutatsiya induksiyasida ishtirok etadi. N 2 -etil-dGuo ning mutagenligi addukt virus vektorida joylashgan lokal mutagen strategiyasi qo‘llanilgan vaziyatda inson hujayralarida ko‘p marta tekshiruvlardan o‘tkazil- gan. Bu kuzatuvlar bu adduktning yaqqol mutagenlik xususiyatlarini ochib bermagan bo‘lsa ham, u DNK polimerazi tomonidan DNK ko‘payishini qattiq to‘sqinlikka duchor qildi. Bu xususiyatlar etanol ta’siriga uchragan hujayralar tarkibidagi o‘zgarishlar mutatsiyasi induksiyasida vosita bo‘lishi mumkin. DNK adduktlarini hosil qilish bilan birga, atsetaldegid ko‘rilgan zararlarni qoplash jarayonida mutatsiyaga sabab bo‘luvchi DNK birikmalarini hosil qiladi. Bir- biri bilan kesishadigan bunday aloqalar, spirtli ichimliklarda zarar ko‘rgan hujayra- 225 larda kuzatiladigan “makroskopik” xromosomal chalkashliklar va xromatidlar almashinuvining natijasi bo‘lishi mumkin. Bu genetik makroelementlar induksiyasi uchun muhim bo‘lgan atsetalde- gidning yuqori konsentratsiyasi surunkali ravishda alkogol iste’mol qiladigan ichuvchilarga juda ahamiyatli ekanligini ko‘zda tutadi. Alkogol intoksikatsiyasida atsetaldegid genetikaga zarar yetkazuvchi asosiy manba bo‘lishiga qaramay, iste’molchining jigaridagi proteom modifikatsiyasining ko‘plab turli yo‘llari ham DNK zararlanishiga olib keladi. Buni 9.3-rasmda ham kuzatish mumkin. DNK oksidlanishi moddalari, lipid peroksid DNK adduktlari va gidroksietil radikallaridan hosil bo‘lgan modifik asoslar – bularning barchasi alkogol iste’molchisining jigarida sodir bo‘ladigan genetik salbiy o‘zgarishlarda o‘z hissasini qo‘shadi. 3. Ta’sirga transkripsion javob. Zamonaviy texnologiya rivojlanishi va boshqa turli ilg‘or usullardagi alkogolning organizmga ta’sirini aniqlashning yangidan-yangi imkoniyatlarini ochib bermoqda. Alkogol ta’siridagi salbiy o‘zgarishlar reaktiv metabolitlar (ya’ni, oqsillar va DNK adduktlari) ta’siridagi makromolekulyar zararlarga hujayralar reaksiyasini anglatadi. Genetik o‘zga- rishlarning yo‘llaridan biri - transkripsiya faktorlarida muhim qoldiqlaridagi adduktsiyani o‘z ichiga oladi. DNK adduktlarining hosil bo‘lishi orqali to‘g‘ri- dan-to‘g‘ri asosiy organga zarar yetkazish ham gen transkripsiyasi jarayonini buzishi mumkin. Inson uchun ahamiyatli bo‘lgan turlar borasida tortishuvlar qizg‘in bo‘lishiga qaramay, hayvonlarda alkogolning ta’siridagi mRNK o‘zgarishlari ustidagi taqdiqotlar natijasida yangi fikrlar kelib chiqmoqda. Bunday yondashuvlar inson organini o‘rganishga qaraganda texnikaviy o‘rganishda samaraliroq hisoblanadi, chunki alkogol iste’molchisi jigaridan olingan biopsiya to‘qimasi undagi yaqqol buzilish sababli yaroqsizdir. mRNK monitoringgini kuzatish maqsadida ulkan maymun turi, kalamush va sichqonlarda alkogolning jigarga ta’sirini o‘rganish uchun qoyilgan chiplar texnologiyasi shuni aniqlab berdiki, yuqori dozadagi alkogolning bu turlarga 226 umumiy gepatotoksik ta’siri bir-biriga juda o‘xshash. Alkogol ta’siriga uchragan jigarda etanol metabolizmining turli yo‘llarida ishtirok etadigan genlari ko‘p nazorat ostiga olinadi. Yaralarning tuzalishi jarayoni ham faollashadi, bu shundan dalolat beradiki, etanol intoksikasiyasi jigarning qayta tiklanishiga sababchi bo‘ladi. Hujayra tashqarisidagi sezilarli o‘zgarishlar ham jigardagi regeneratsiya jarayonidan darak beradi. Klinik nuqtai nazardan, insonlar va kemiruvchilar jigarlarida kuchli immun kurashishidagi transkripsion o‘zgarishlar ahamiyati ulkandek. So‘nggi yilarda tadqiqotchilar alkogol bilan bog‘liq turli o‘zgarishlarda mikro RNK ifodasidagi o‘zgarishlarni o‘rganib chiqishdi. Alkogolga ta’sirchan bo‘lgan mikro RNK lar avvalom bor bosh miyada o‘rganilgan bo‘lib, periferik to‘qimalarda ularning toksiklikdagi roli olimlar e’tiborini o‘ziga tortmoqda. Oxirgi yillar davomida olib borilgan kuzatuvlar alkogolga qarshi javob beruvchi mikro RNK lardagi o‘zgarishlarni yuzaga chiqardi, bular homila alkogolizmi sindromi, oshqozon-ichak yo‘llaridagi bo‘shshishlar, jigar kasallik- lari, enterogepatik tumorogenez va hatto suyaklar toksikligi hamda mo‘rtligi kabi toksik oqibatlardir. Ushbu mexanizmlar ustida olib borilayotgan ishlar alkogol bilan bog‘liq bo‘lgan qator patologik sindromlarni davolashning yangi usullarini kashf qilishga o‘z hissasini qo‘shadi, deb umid qilamiz. 4. Immunologik javob. Tabiiy immun tizim patogenlardan zudlik bilan va o‘ziga xos usul bilan himoyalanadi. Bu tizimning xotirasi yo‘q va u ko‘plab (sepsis, organ nuqsoni kabi) ogir kasalliklardagi bakteriyalarning salbiy hujayra devori komponenti-endotoksin kabi antigenlarga qarshi avtomatik ravishda javob qaytaradi. Jigarning tabiiy javob qaytaruvchi effektori - Kupfer hujayrasi bo‘lib, antigenlarga qarshi oksidlanish va sitokin ta’sirni yuzaga keltiradi va bakteriyani kemiradi. Alkogol iste’molchilarida surunkali ichish oqibatida to‘qimalarning zararlanib, bo‘shashib qolgan ichak devorlari orqali jigarga keladigan bakterial endotoksinning katta miqdorda tushishi natijasida Kupfer hujayrasi faollashadi (9.5-rasm). Alkogol ichimliklarini ko‘p iste’mol qiluvchilarda ichak mikrobiomasidagi 227 o‘zgarishlar, shu bilan birga ayrim bakteriyalarning haddan tashqari ko‘payib ketishi, bu insonlarda surunkali endotoksinning chiqib ketishi jarayonini murakkablashtiradi. Epidemiologik kuzatishlar ayollarda jinsiy bezlar faoliya- tining to‘xtash davri, ya’ni menopauza arafasida bu kabi muammolarning ko‘payishi xavfi tug‘ilishini ko‘rsatadi. Bu davrda ayollarda jigar alkogol kasalliklariga ta’sirchanlik kuchayadi, buning asosiy sabablaridan biri estrogen moddasining ko‘payib ketishidir. Jigarga tushgan endotoksin moddasi bir guruh retseptorlarni to‘playdi va ular Kupfer hujayrasi orqali sitokin ishlab chiqaradi. Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|