Reja: Moddalar almashinuvi va funktsiyalarning gormonlar ishtirokida idora etilishi
Gormonlar signalini o’tkazishning molekulyar mexanizmlari
Download 469.03 Kb. Pdf ko'rish
|
11-MA\'RUZA
|
3. Gormonlar signalini o’tkazishning molekulyar mexanizmlari.
Bezlardan ajralib chiqqan gormonlar odatda qonda plazmaning maxsus tashuvchi oqsillari bilan bog’lanadi va ular modda almashinuvi va funktsiyasiga ta’sir ko’rsatuvchi ‘eriferik to’qimalarga yetkazib beriladi. Gormonning ta’siriga hamma to’qimalar ham javob bermaydi. Gormonlarga sezgirligi yuqori bo’lgan to’qimalar, ya’ni gormonlar modda almashinuvi va funktsiyasini o’zgartiradigan to’qimalar shu gormon uchun “nishon” vazifasini bajaradi. Gormonlar moddalar almashinuviga hamma tomonlama ta’sir ko’rsatadi. Gormonning ta’sir etish mexanizmini tushunish uchun modda almashinuvining gormonal boshqarilishini umumiy tomonlarini ko’rib chiqish lozim. Hujayra tashqi boshqaruvchilari, shu jumladan gormonlarning quyidagi ta’sir qilish usullari farqlanadi: 1) membranali; 2) membrana-hujayra ichki; 3) sitozolli yoki bevosita. Gormonlarning membranali ta’sir qilish mexanizmi. Bu turda hujayra membranasi bilan bog’lanib, glyukoza, aminokislota, ayrim ionlar uchun membrananing o’tkazuvchanligini oshiradi. Bunday holatda gormon membrananing tashuvchi sistemasiga allosterik effektor sifatida ta’sir etadi. Hujayra ichiga glyukoza va aminokislotalarning kirishi o’z navbatida hujayradagi biokimyoviy jarayonlarga membrananing ikkala tomonidan ionlar tarqalishining o’zgarishi elektr ‘otentsiali va hujayraning funktsiyasiga ta’sir ko’rsatadi. Membrana orqali ta’sir etish kamdan-kam alohida uchraydi. Masalan, insulin ham membrana orqali (ayrim ionlar, glyukoza va aminokislotalar tashilishi uchun membranada mahalliy o’zgarishlarni chaqiradi) va membrana hujayra ichki turdagi ta’sir bo’ladi. Membrana hujayra ichki turdagi gormonlarning ta’sirida gormonlar bevosita hujayra ichiga kira olmaydi va shu sababli hujayrani ichidagi kimyoviy vositachi (ikkilamchi vositachi yoki ikkilamchi messenjerlar) orqali moddalar almashinuviga ta’sir etadi. Messenjerlar hujayra ichidagi bog’lovchilarni kontsentratsiyasi o’zgarishiga olib keladi. Messenjerlarni miqdori ularni hosil qiluvchi va ‘archalovchi fermentlarni faolligiga bog’liq. Gormon uchun membrana rese’torlari hujayra metabolizmini boshqarish ‘ultining o’ziga xos “kno’ka”lari hisoblanadi. Ular orqali hujayra ichki boshqaruvchilari signal sistemalari (odatda fermentlar)ga hujayra ichki vositachilarini hosil bo’lishi va kirishiga ta’sir etadi.Hujayra tashqi regulyatorlari siklik nukleotidlar hosil bo’lishiga ikki xil signal sistema: adenilatsiklaza yoki guanilatsiklaza orqali ta’sir etadi. Ulardan birinchisi sAMF, ikkinchisi esa sGMF hosil bo’lishini nazorat qiladi.Adenilatsiklaza membranada joylashgan bo’lib, uchta o’zaro bog’langan qismlardan tashkil topgan. 1) R-tashuvchi qism, membrana rese’torlaridan tashkil topgan va tashqi tomonda joylashgan; 2) N-maxsus N-oqsildan tashkil topgan bo`lib, membrananing lipid qavatida retseptor bilan katabolik qism o`rtasida bog`lovchi holatni egallaydi. N-oqsil GTF ni bog`lovchi va ‘archalovchi qismlarga ega. 3) C-katalitik qism, ferment oqsili bo`lib, adenilatsiklazani o`zidir, uning faol markazi hujayrani ichki tomoniga qaragan bo`lganligi sababli bu yerdagi ATF ATF→ 3,5`-AMF+O’ 4 ’ 2 O 7 sxemasi ko`rinisida sAMFga aylanadi.Adenilatsiklaza sistemasi qanday ishlaydi? Gormon rese’tor bilan bog`lanishi bilan gormon –rese’tor kompleksi N-oqsil bilan bog`lanadi. Natijada N-oqsilning konfiguratsiyasi o`zgaradi, to`g`rirog`i, N-oqsilda faol bo`lmagan GDF GTFga almashinadi. N-oqsil-GTF kompleksi adenilatsiklazaning katalitik qismini allosterik aktivatori bo`lib hisoblanadi. Adenilatsiklazaning faollashuvi hujayra ichida ATFdan sAMF ishlab chiqilishiga olib keladi. Adenilatsiklaza N-oqsil-GTF kompleksining hosil bo`lishini ta`minlovchi gormon-rese’tor kompleksi mavjud bo`lgan vaqt mobaynida faol bo`la oladi. Gormon-rese’tor kompleksi parchalanishi bilan uning N-oqsilga ta`siri to`xtaydi, GTF GDF bilan anorganik fosfatga parchalanadi, qolgan N-oqsil-GDF kompleksi esa adenilatsiklazani faollay olmaydi. Natijada sAMF ishlab chiqishi to`xtaydi.Adenilatsiklazaning bunday tuzilgan sistemasi hisobiga gormon signalining ko’p marotaba kuchayishi amalga oshadi. O’attoki, gormonning rese’tor bilan bog’langan bitta molekulasi ham adenilatsiklazani ishlashga majbur qiladi va u barcha fermentlar singari sAMFning tez ishlab chiqarilishini ta’minlaydi. Signalning kamida 10-100 marta kuchayishi amalga oshadi; har bir bog’langan gormonga hujayra ichida 10-100 molekula sAMF hosil bo’lishi to’g’ri keladi. Xuddi shunday yo’l bilan boshqa hujayraning tashqi regulyatorlari hujayra ichida boshqa vositachi sGMF hosil bo’lishini amalga oshiradi. Bunday holatda gormon- membrana rese’tori kompleksi guanilatsiklazani faollaydi. Adenilatsiklazadan farqli ravishda u hujayra membranasi bilan mustahkam bog’lanmagan, shu sababli u bilan bo’g’langan retseptor membrananing lipid qavatiga guanilatsiklaza bilan bog’lanish uchun kirib turadi. Guanilatsiklaza foallanganda GTFdan sGMF ishlab chiqiladi.Siklik nukleotidlar keyin sitoplazma va yadroning hamma qismlarida joylashgan proteinkinazalarni faollaydi. Ikki turdagi proteinkinazalar mavjud: sAMFga bog’liq va sGMFga bog’liq bo’lib, o’zlarining siklik nukleotidlarini sintezlaydi. sAMF-proteinkinazalar to’rtta subbirlikdan tashkil topgan: ikkitasi R-regulyator bo’lib, ular bilan siklik nukleotidlar bo’g’lanadi va ikkitasi C-katalitik. sAMF R- subbirlikka bog’lanib, tetrameRNKi dissotsiyalaydi; bunda C-subbirlik dimer holatida birlashadi va proteinkinazaning faol shakli hisoblanadi. Ikkala ferment ham – fosfodiesteraza va fosfoproteidfosfataza – hujayra tashqi regulyatorlari ta’sirida modda almashinuvining o`zgarishini to`xtatadi. proteinkinazalarga misol tariqasida glikogen parchalanishini faollantiruvchi mushak glikogenfosforilazasini faollanish mexanizmi va boshqarilishi batafsil o`rganilgan. Uning ikki shakli tafovut etiladi: katalitik faol fosforilaza a va faol bo`lmagan fosforilaza b. Ikkala fosforilaza ham ikkita bir xil subbirlikdan tashkil topgan bo`lib, fosforillanish-defosforillanish jarayonida, ya’ni faollanish va faolsizlanishga uchraydi. Ca 2+ ionlari vositasida modda almashinuvining boshqarilish mexanizmi. Boshqa vositachilardan farqli ravishda Ca 2+ ionlari o`zgara olmaydi, shu sababli tashqi stimulga javob beradigan membrananing kaltsiyli signal sistemalari Ca 2+ ning faqatgina sitoplazmaga kirishini o`zgartira oladi. Ca 2+ ning hujayra ichidagi miqdori juda kam – 10 -7 mol/l, hujayra tashqarisida esa 10 -3 mol/l. Ca 2+ ionlari tshqi muhitdan membranadagi ikkita “kaltsiyli kanallar” orqali kiradi. Ca 2+ ionlarining oqimi hujayra membranasidagi Ca 2+ -ATF aza orqali boshqariladi, u ATF energiyasi hisobiga Ca 2+ ni Na + o’pO’iga sitoplazmadan tashqi muhitga itarib chiqaradi. Hujayra ichida Ca 2+ mitoxondriya matriksida, mushak to`qimalarida sarkoplazmatik retikulumda to’planadi. Tashqi muhitdan kirgan yoki turli xil stimullar ta’sirida hujayra ichki deposida kaltsiy sitoplazmaning regulyator vazifasini bajaruvchi Ca bog`lovchi oqsillari bilan ta’sirlashadi. Bunday Ca-bog`lovchi oqsil kalmodulindir (KM). Ca 2+ ∙KM kompleksi turli xil fermentlar faolligini o`zgartiradi (modullaydi) va hujayraning biokimyoviy funktsiyalarini o`zgarishiga olib keladi (shuning uchun kalmodullin nomi berilgan). Umuman Ca 2+ vositasida boshqarilish taxminan quyidagi sxema bo`yicha boradi:hujayra tashqi omili → membrana retseptori → signalli kaltsiy sistemasi (Ca 2+ - ATFazalar) → kaltsiyning sitoplazmaga kirishi → Ca 2+ ∙KM regulyator kompleksining hosil bo`lishi → ferment faolligining o`zgarishi → hujayra funktsiyasining o`zgarishi. Siklik nukleotidlarga ta’sir etuvchi tabiiy moddalardan tashqari fosfodiesterazali dori preparatlari ham ta’sir ko`rsatishi mumkin. Fosfodiesterazalarning aktivatorlari bu gormon va mediatorlarning ta’sirini pasaytiradi. Tibbiyotda bu imkoniyatdan foydalangan xolda fosfodiesterazaning ingibitorlari qo`llaniladi. Ularga kofein, teofillin, teobromin, eufillin kiradi. Bu preparatlar sAMF ning, trental esa sGMF ni hosil bo`lishini oshiradi. Sitozolli ta’sir mexanizmi. Sitozolli ta’sir etish plazmatik membrananing lipid qavati orqali o`ta oladigan gormonlar uchun xos bo`lib, ular fizik-kimyoviy xossalariga ko`ra li’ofil moddalar, masalan, steroid gormonlar uchun xos bo`ladi. Sitozolili gormonlar hujayra ichiga o’tib sitozoldagi, retseptorlar bilan kompleks hosil qiladi. Retseptorlar bilan gormon kompleks holatida hujayradagi fermentlar miqdorini boshqarib, yadro xromosomasidagi gen faolligiga tanlab ta’sir ko’rsatadi va shu bilan hujayradagi modda almashinuvi hamda funktsiyasini o’zgartiradi. Hujayra ichiga kirgan gormon fermentlar miqdorining boshqarilish mexanizmida o’zi ishtirok etgani uchun membrana- hujayra ichki ta’sirdan farqli ravishda bevosita yo’l hisoblanadi. Steroid gormonlar va yodtironinlar hujayra membranasidan o’tib sitozol retseptorlari bilan bog’lanadi va ular orqali hujayra metabolizmiga regulyatorlik ta’sirini o’tkazadi. Gormon-retseptor birlamchi kompleksi sitoplazmaga sitoretseptori molekulasining qayta qurilishi natijasida faollanadi. Gormon- retseptor kompleksi “faollangan” ko’rinishida yadro membranasi orqali yadro xromosomalariga kira oladi va ular bilan ta’sirlashadi. Gormon- retseptor kompleksi xromatinning regulyator oqsillari (gistonlar, giston bo’lmagan oqsillar) yoki DNK bilan bog’lanib, hujayra bo’linishini yoki bo’linmaydigan hujayralarda “o’zlarining” genlarini transkri’siyasini va s’etsifik oqsillarining sintezini boshqaradi. Har bir gormonning s’etsifik ta’siri shu bilan aniqlanadi. Steroid gormonlar faqat xromosomadagi genlarning faolligiga ta’sir etar ekan, ular uchun hujayraning o’sishi va differentsiyalanishi, ya’ni organizmning rivojlanishi xos bo’ladi. |
